哺乳動物生体内における突然変異原物質の生成とその除去に関わる酵素の解析

哺乳动物生物体中参与诱变剂产生和去除的酶的分析

• 批准号: 11146216
• 负责人: 早川 浩
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11146216/
• 关键词: 酸化ストレス; RNA結合因子; 突然変異; 転写エラー; ヌクレオチド代謝

本年度の特定領域研究Aにおいて標題「活性酸素によって哺乳動物生体内で生じる遺伝毒性物質の排除機構」に沿って研究をすすめ、以下の述べるような成果を挙げることが出来た。(1)突然変異を強力に引起こす8-oxo-dGTPの排除機構の全貌を哺乳動物細胞でほぼ明らかにすることが出来た。またこの研究の過程で、この酸化ヌクレイチドのリボタイプである。8-oxo-rGTPが、RNA polymerase IIによってmRNAに取り込まれていることを明らかにした。(2)さらにこの様な転写エラーに対し、哺乳動物細胞は抑制するような機構を有していることを明らかにした。即ち、ヒトのMTH1蛋白は8-oxoGTPを8-oxoGMPに分解するとともに、Guanylate kinaseは分解産物である8-oxoGMPを再度リン酸化せず、酸化型ヌクレイチドは細胞外に排除されると考えられる。(3)また、酸化型リボヌクレオチドは酸化型のデオキシヌクレオチドになることはない。即ちリダクターゼは酸化型GDPを基質として還元反応を行なわない。(4)酸化RNAは酸化ヌクレイチドの誤った取り込みのみならず、細胞内のRNAの直接酸化によっても生じると考えられるが、最近申請者は酸化RNAに特異的に結合する因子をマウス組織から発見した(論文準備中)。この因子が酸化RNAの排除に機能している可能性について現在解析をすすめている。なお、(1〜3)についてはBiochemistry(1999)38,3610-3614.に報告している。

在今年的指定区域研究中，我们一直在促进研究，符合“消除活性氧消除哺乳动物体内遗传毒性物质的机制”，并如下所述实现了结果。 （1）在哺乳动物细胞中，几乎揭示了8-氧气-DGTP的排除的全部机制，这些机制强烈触发了突变。在这项研究的过程中，我们还发现这种氧化核叶核糖型。据显示，RNA聚合酶II将8-氧-RGTP掺入mRNA中。 （2）此外，揭示了哺乳动物细胞具有抑制此类转录误差的机制。也就是说，人们认为，人类MTH1蛋白将8-氧化剂降解为8-氧化氧基，而鸟甘酸激酶不会再次磷酸化降解产物8-oxoGMP，并且将氧化核叶磷脂排除在细胞之外。 （3）此外，氧化的核糖核苷酸不会成为氧化的脱氧核苷酸。也就是说，还原酶不会使用氧化的GDP作为底物进行还原反应。 （4）氧化的RNA被认为不仅是由于氧化核叶的摄取不正确，而且是由于细胞内RNA的直接氧化而引起的，而且申请人最近发现了特异性结合小鼠组织中氧化RNA的因子（为论文准备）。我们目前正在寻求分析该因素可以在消除氧化RNA中起作用的可能性。 （1至3）报告给生物化学（1999）38,3610-3614。