神経堤細胞から血管平滑筋細胞への分化機構の解明

阐明神经嵴细胞向血管平滑肌细胞的分化机制

• 批准号: 12032205
• 负责人: 栗原 裕基
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12032205/
• 关键词: エンドセリン; 神経堤細胞; 鰓弓; 平滑筋細胞; 大血管形成; dHAND; neuropilin-1; FGF8

ET-1-/-マウスでは鰓弓における神経堤由来の大血管平滑筋・骨・軟骨などの間葉系組織に分化、形態形成異常を認めた。ET-1は上皮細胞に、ETA受容体は神経堤由来外胚葉性間葉細胞に発現が見られた。ET-1-/一胚の大血管平滑筋および鰓弓間充織ではdHAND,eHAND,goosecoidなどの転写因子の発現が低下〜消失しており、さらに大血管におけるneuropilin-1の発現が著減していた。dHAND-/-マウスにおいてneuropilin-1の発現が低下していること、neuropilin-1-/-マウスにおいても大血管形成に同様の異常をきたすことから、ET-1→dHAND→neuropilin-1のシグナル経路の存在が明らかになった。ET-1が神経堤細胞の分化に関与する分子機序を、第1鰓弓Meckel軟骨の形成を中心に解析した。軟骨分化に重要な転写因子Sox9の発現は、マウス胚の第1,2鰓弓で間葉凝集→Meckel軟骨形成に先立って限局的に認められたが、ET-1-/-胚とその鰓弓器官培養においては凝集パターンを作らず、Meckel軟骨形成も認められなかった。マイクロビーズによるET-1添加実験では、ET-1によってはSox9発現は誘導されず、ET-1はSox9自体の発現誘導よりもSox9陽性細胞の凝集に重要と考えられた。一方、正常胚とET-1-/-胚由来の鰓弓器官培養のいずれにおいてもFGF8添加によってSox9の発現が誘導された。鰓弓上皮におけるFGF8の発現パターンにも差はなかった。さらに、抗FGF8中和抗体処理により器官培養におけるSox9発現が阻害された。以上より、ET-1は神経堤細胞から血管平滑筋を含めた間葉系細胞への分化に、HAND,goosecoidなどの転写因子の活性化を介して関与する。血管平滑筋への分化と血管形成においては、ET-1→dHAND→neuropilin-1のシグナル経路が重要と考えられ、SemaphorinIIIやVEGF165との相互作用が今後注目される。さらに、神経堤細胞から軟骨への分化・形態形成においてはFGF8→Sox9のシグナル経路との協調作用が示唆された

ET-1-/- ET-1 is found in epithelial cells and ETA receptors are found in ectodermal mesenchymal cells derived from the nerve wall. ET-1-/A large vascular smooth muscle and branchial arch filling tissue, dHAND,eHAND,goosecoid, the expression of neuropilin-1 decreased ~ disappeared, and the expression of neuropilin-1 decreased. The expression of dHAND-1 - 1 is lower than that of ET-1 - 1 - 1 - 1. ET-1 is involved in the molecular mechanism of neuronal differentiation and the central analysis of Meckel cartilage formation in the first branchial arch. The expression of Sox9, an important factor in cartilage differentiation, was observed in the 1st and 2nd branchial arches of the embryo. Meckel cartilage formation was observed in the organ culture of the branchial arches of the embryo. ET-1 addition is important for the induction of Sox9 development, ET-1 for the induction of Sox9 development, ET-1 for the aggregation of Sox9 positive cells The development of SOX9 was induced by the addition of FGF8 in the culture of branchial arch organs derived from ET-1-/-embryos. The development of FGF-8 in the epithelial cells of the branchial arch is not easy. In addition, anti-FGF8 neutralizing antibody treatment prevented the development of Sox9 in organ culture. ET-1 mediates the activation of HAND,GOOSECOID and transcription factors in the differentiation of vascular smooth muscle cells and mesenchymal cells. Vascular smooth muscle differentiation and angiogenesis, ET-1→dHAND→neuropilin-1 pathway is important, and the interaction of Semaphorin III and VEGF165 will be noticed in the future. In addition, the coordination of FGF8 → SOX9 in the differentiation and morphogenesis of cartilage cells in the brain is demonstrated.

项目成果

Imai Y: "Left cervicalaortic arch with aortic coarctation and saccular aneurysm."Jpn.Circ.J.. 64. 544-546 (2000)

Imai Y：“左颈主动脉弓伴主动脉缩窄和囊状动脉瘤。”Jpn.Circ.J.. 64. 544-546 (2000)

Imai Y: "Evidence for association between paraoxonase gene polymorphisms and atherosclerotic diseases."Atherosclerosis. 149. 435-442 (2000)

Imai Y：“对氧磷酶基因多态性与动脉粥样硬化疾病之间关联的证据。”动脉粥样硬化。

Taniguchi F: "Molecular cloning of the bovine MYOC and induction of its expression in trabecular meshwork cells."Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 41. 2070-2075 (2000)

Taniguchi F：“牛 MYOC 的分子克隆及其在小梁网细胞中表达的诱导。”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 41. 2070-2075 (2000)

Kato N: "Comprehensive analysis of the renin-angiotensin gene polymorphisms with relation to hypertension in the Japanese."J.Hypertens.. 18. 1025-1032 (2000)

Kato N：“日本人肾素-血管紧张素基因多态性与高血压相关的综合分析。”J.Hypertens.. 18. 1025-1032 (2000)

Shindo T: "Hypotension and resistance to lipopolysaccharide-induced shock in transgenic mice overexpressing adrenomedullin in their vasculature."Circulation. 101. 2309-2316 (2000)

Shindo T：“在血管系统中过度表达肾上腺髓质素的转基因小鼠中的低血压和对脂多糖诱导的休克的抵抗力。”循环。