心筋細胞の発生分化及び肥大におけるエンドセリンの意義-エンドセリン遺伝子標的欠損マウスを用いた検討

内皮素在心肌细胞发育、分化和肥大中的意义——使用内皮素基因靶标缺陷小鼠进行的研究

• 批准号: 06274210
• 负责人: 栗原 裕基
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06274210/
• 关键词: ジーンターゲティング; エンドセリン; 血圧調節; 胎児発達; 先天性疾患; モデル動物

我々はマウス胚幹細胞における相同組み換えによりET-1遺伝子に変異を導入し、ET-1遺伝子欠損マウスを樹立した。遺伝子完全欠損型(ホモ接合体)は生下時致死的であったので、対立遺伝子の一方に変異を持つヘテロ接合体における血圧測定からET-1の血圧調節における意義の解析を試み、ホモ接合体の解析からその形態形成における役割を明らかにした。ヘテロ接合体の動脈圧は野性型に比べて約10mmHgほどの高値を示した。この結果は、ET-1が生体内で単純に昇圧因子としてのみ働いているのではなく、生理的な血圧調節においてはむしろ降圧系における働きが大きいのではないかと予想させる。一方、ホモ接合体は全例呼吸ができずに死亡し、下顎・耳介・舌など頭頚部に明らかな形成異常を認め、器官形成初期の解析や骨格系の解析などからこれらの異常が鰓弓形成の異常に基づくことが明らかになった。さらに、ET-1は下顎弓の器官培養において舌上皮の発達亢進作用を示し、かつ胎生中期においてET-1mRNAの発現は鰓弓の上皮細胞に最も著明に認められた。胎生期の発現をさらに詳しく見ると、ET-1は大血管や心流出路の内皮細胞にも発現している。そこでホモ接合体の心血管系を解析すると、特にET受容体拮抗薬や抗ET-1抗体の母体への投与により大動脈弓の異常や心室中隔欠損などの心血管系の形成異常が起こることも明らかになった。ET-1は鰓弓に由来する頭頚部の組織・器官や心血管系の発達において、おそらくはその主要な構成細胞である神経堤由来の上皮性間葉細胞を標的としてその増殖または遊走・分化を促進していると考えられる。これまでET-1は血管作動性物質としてとらえられてきたが、本研究により形態形成因子としての新しい側面が明らかになり、ET-1欠損マウスは先天性心疾患の動物モデルとして、その発症機序の解析に有用と考えられた。

The embryonic stem cells were transformed into the ET-1 gene and then transformed into the ET-1 gene. The complete defect type of the mutant (the mutant conjugate) is lethal at birth, and the difference between one side of the mutant and the other side of the mutant is maintained. The blood pressure of the mutant conjugate is measured. The blood pressure regulation of ET-1 is analyzed. The analysis of the morphology of the mutant is analyzed. The arterial pressure of the joint is about 10mmHg higher than that of the wild type. The results show that ET-1 has a high purity in vivo and a high purity in physiological regulation of blood pressure. A square, a joint, a whole case of respiration, a death, a mandible, an ear, a tongue, a head, an abnormality, an analysis of the initial stage of organ formation, an abnormality of the skeletal system, an abnormality of the branchial arch, an abnormality of the basal stage, an abnormality of the branchial arch, an abnormality of the lower jaw, an abnormality of the upper jaw, an abnormality of the lower jaw, an abnormality of the upper jaw, an abnormality of the upper jaw, an abnormality of the lower jaw, an abnormality of the upper jaw, an abnormality of the lower jaw, an abnormality of the upper jaw, an abnormality of the upper jaw, an abnormality of the lower jaw, an abnormality of the upper jaw, an abnormality In addition, ET-1mRNA expression in the epithelial cells of the mandibular arch during mid-fetal life was most clearly recognized in the organ culture of the mandibular arch. ET-1 is found in endothelial cells of large blood vessels and cardiac outflow pathways. Analysis of the cardiovascular system of the receptor, especially ET receptor antagonist, maternal anti-ET-1 antibody, and abnormal formation of the cardiovascular system of the aortic arch and ventricular septal defect. ET-1 is a marker for the development of tissues, organs and cardiovascular systems in the brain, and the proliferation and differentiation of epithelial mesenchymal cells from which the brain is derived. ET-1 is a vascular active substance. In this study, we studied the morphological factors of ET-1 in animals with congenital heart diseases.