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動脈硬化発生・進展における血管内皮細胞機能に関する分子病理学的研究

血管内皮细胞功能在动脉硬化发生发展过程中的分子病理学研究

基本信息

批准号：
12032217
负责人：
居石克夫
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12032217/
关键词：
動脈硬化内皮細胞遺伝子導入 SeV VEGF FGF-2 血管新生下肢虚血

项目摘要

主な本年度の実績概要を以下に報告する。1.新規遺伝子導入システム確立に向けたSeVベクターの生物学的特性に関する研究:1)β-gal,luciferaseとともにVEGF,FGF-2,ecNOSなどの遺伝子を搭載した組み換え型SeVの血管壁構成細胞へのin vitro,in vivo導入ならびに発現効率はAdeno virusベクターに比べて遜色なく良好であり、加えて短時間(10分以内)の接触で十分な導入が可能であった。2)小動物血管壁では、内腔からの投与で内皮細胞のみならず中膜平滑筋細胞まで遺伝子導入が可能であるが、ヒト大腿静脈瘤症例由来の静脈壁では硬化内膜により中膜平滑筋細胞への導入は強く阻害され、今後、目的に応じた導入経路の検討が必要であることが判明した。2.虚血組織における血管新生の分子機構:1)急性下肢虚血動物モデルでの外来性VEGF,FGF-2による側副血行路発達促進効果の検討:SeVベクターを用いてVEGF,FGF-2遺伝子を虚血筋組織に導入すると、FGF-2遺伝子導入により内因性VEGF,HGF発現が亢進し、組織学的検索ならびに血流測定により新生血管の増加と側副血行路形成が証明でき、明らかな下肢虚血の改善が誘導された。VEGF遺伝子導入では明らかな下肢虚血の改善は認められなかった。2)血管新生因子(VEGF,HGF,FGF-2)は相互に関連しあって内皮細胞に作用して血管新生を促進していること、とくにin vivoにおける最終作用因子はVEGFであるが、血流増加にはFGF-2など他の血管新生因子の協調作用が不可欠であることを明らかにした。3.びまん性内膜肥厚(DIT)は、動脈硬化病変の発生素地の一つとなりうることをヒト全身動脈の形態計測法による組織学的検索により明らかにした。4.組み換え型SeVの安全性を確認する為に、レポーター遺伝子・SeVのラット、マウスの筋肉組織、血管壁、気道に導入しその後の局所炎症所見、血中ならびに他臓器へのSeVゲノム分布、また血中サイトカイン変動などについての検索を進行中である。現在、「下肢虚血に対するSeV-FGF2遺伝子導入による血管新生療法」を学内倫理委員会に申請するべく準備中である。

The following is a summary of the Company's performance for the year. 1. Studies on the biological characteristics of SeV:1)β-gal,luciferase, VEGF, FGF-2,ecNOS, VEGF, VEGF, FGF-2, VEGF-2, VEGF-2,FGF-2, VEGF-2, VEGF-2, FGF-2, VEGF-2, FGF-2, VEGF-2, VEGF-2, 2)In small animals, it is possible to introduce gene into endothelial cells in the inner lumen of vein wall, and it is necessary to investigate the introduction of gene into smooth muscle cells in the inner lumen of vein wall. 2. Molecular mechanisms of angiogenesis in deficient blood tissue:1) Exogenous VEGF and FGF-2 in acute deficient blood of lower limbs: VEGF and FGF-2 gene were introduced into deficient blood tissue, FGF-2 gene was introduced into deficient blood tissue, endogenous VEGF and HGF expression was increased, histological examination and blood flow measurement demonstrated the increase of neovascularization and the formation of collateral blood pathway in deficient blood of lower limbs. VEGF gene introduction can improve blood deficiency in lower limbs. 2)Angiogenesis factors (VEGF,HGF,FGF-2) are interrelated and play an important role in promoting angiogenesis in endothelial cells. VEGF, FGF-2 and other angiogenic factors play an important role in promoting angiogenesis in vivo. 3. Sexual intimal hypertrophy (DIT) is a common cause of atherosclerosis. 4. To confirm the safety of the modified SeV, we are still investigating the signs of local inflammation after the introduction of the Lepotara gene, SeV's root canal, muscle tissue, blood vessel walls, and airway, the distribution of SeV in the blood and other organs, and the changes in the blood. Currently, the Ethics Committee of the University is preparing for the application of SeV-FGF2 gene introduction for angiogenesis therapy for lower limb deficiency.