PEDFによる血管新生阻害機構の分子病理学的解析と治療への応用

PEDF抑制血管生成机制的分子病理学分析及其在治疗中的应用

• 批准号: 13877028
• 负责人: 居石 克夫
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877028/
• 关键词: PEDF; 神経保護作用; SIV-PEDF; 網膜色素変性症; 遺伝子治療; アポトーシス; 血管新生; 病理組織学的局在

SeVならびにSIV遺伝子導入ベクターを用いたPEDF遺伝子の各種培養細胞、ラットならびにマウス網膜への導入実験、またNorthernならびにWestern blotなどの実験より以下の結果を得ている。1.PEDFの組織局在:ペプチド抗体を用いた免疫組織学的検索より、1)PEDFはヒト網膜色素上皮細胞の胞体のみならず視細胞・外顆粒層間ならびに内・外顆粒層間の間質に局在しており網膜血管分布の制御に関与していることが推測された。また、2)動脈硬化内膜では、PEDFは硝子化内膜に明らかな局在を認めるものの"活動性"動脈硬化巣での発現は減弱しており、炎症制御にPEDFが関与している可能性が示唆された。2.SIV-PEDFによる視細胞保護作用:網膜色素変性症動物モデル(RCSラット、rdsマウス)の色素上皮細胞にPEDF遺伝子を導入することにより、1)視細胞アポトーシスの抑制、2)視細胞脱落の抑制、3)ERGによる視細胞機能の維持が可能であることから、PEDF遺伝子を用いた網膜色素変性症の遺伝子治療による有効性が示唆された。3.SIV-PEDFを用いた腫瘍発育抑制作用:移植腫瘍細胞へのPEDF遺伝子導入により、腫瘍細胞の増殖ならびにアポトーシス活性に変化はないものの、1)移植腫瘍の発育が抑制されること、2)腫瘍組織の壊死が誘導されること、3)腫瘍間質の血管密度が有意に減少することから、PEDFの血管新生抑制作用による抗腫瘍発育効果が証明された。以上の結果から、SIV遺伝子導入ベクターは長期遺伝子発現ベクターとして有効であることが、明らかとなり、またPEDF遺伝子による神経細胞保護作用は変性性神経疾患の治療に有効であることが示唆された。

SeV な ら び に sivs posthumous son 伝 import ベ ク タ ー を with い た traces of PEDF 伝 の various cultured cells, ラ ッ ト な ら び に マ ウ ス retinal へ の import be 験, ま た Northern な ら び に Western blot な ど の be 験 よ り を の results below are て い る. 1. PEDF の orgburo in: ペ プ チ を ド antibody with い た immune histological 検 cable よ り, 1) PEDF は ヒ ト retinal pigment epithelial cell bodies の の み な ら ず visual cells, external granular layer between な ら び に の stroma between internal, external granular layer に bureau in し て お り retinal vascular distribution の suppression に masato and し て い る こ と が speculation さ れ た. ま た hardening of the arteries, 2) lining で は, PEDF は glass melt lining に Ming ら か な bureau at を め る も の の "active" hardening of the arteries 巣 で の 発 now weakened は し て お り, inflammation suppression に PEDF が masato and し て い が る possibility in stopping さ れ た. 2. Sivs - PEDF に よ る visual cell protection: retinal pigment - sexual disease animal モ デ ル (RCS ラ ッ ト, RDS マ ウ ス) の pigment epithelial cells に PEDF posthumous son 伝 を import す る こ と に よ り, 1) cells ア ポ ト ー シ ス の inhibition, 2) cell falls off の inhibition, 3) ERG に よ る の maintain が may で visual cell function あ る こ と か ら, traces of PEDF 伝 son を with い た retinal pigment - traces of sexual disease の 伝 son treatment に よ る have sharper sex が in stopping さ れ た. 3. Sivs - PEDF を with い た swollen sores 発) inhibition: transplanted cells swollen sores へ の traces of PEDF 伝 son import に よ り, swollen sores cell の raised colonization な ら び に ア ポ ト ー シ に ス activity - the は な い も の の, 1) transplantation is swollen sores の 発 yukon が inhibit さ れ る こ と, 2) swollen sores organization の が 壊 death induced さ れ る こ と, 3) swollen sores interstitial の vascular density Youdaoplaceholder0 intentionally に reduces する する と ら ら ら, PEDF inhibits angiogenesis による and the effect of anti-abscess development が proves された. の above results か ら, SIV but 伝 import ベ ク タ ー は long-term legacy 伝 son 発 now ベ ク タ ー と し て have sharper で あ る こ と が, Ming ら か と な り, ま た traces of PEDF 伝 son に よ る 経 cell protection は god - sexual god に の 経 disease treatment is sharper で あ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Ikeda Y, et al.: "Recombinant Sendai virus-mediated gene transfer into adult rat retinal tissue : efficient gene transfer by brief exposure"Exp Eye Res.. 75(1). 39-48 (2002)

Ikeda Y 等人：“重组仙台病毒介导的基因转移到成年大鼠视网膜组织中：通过短暂暴露进行有效的基因转移”Exp Eye Res.. 75(1)。

Ishibashi H, et al.: "Sp1 decoy transfected to carcinoma cells suppresses the expression of vascular endothelial growth factor, transforming growth factor β 1, and tissue factor and also cell growth and invasion activities"Cancer Res. 60. 6531-6536 (2000)

Ishibashi H 等人：“转染癌细胞的 Sp1 诱饵可抑制血管内皮生长因子、转化生长因子 β 1 和组织因子的表达以及细胞生长和侵袭活性”Cancer Res. 60. 6531-6536 (2000) ）

Masaki I, et al.: "Angiogenic gene therapy for experimental critical limb ischemia. Acceleration of limb loss by overexpression of vascular endothelial growth factor 165 but not of fibroblast growth factor-2."Circ Res. 90. 966-973 (2002)

Masaki I 等人：“用于实验性严重肢体缺血的血管生成基因疗法。通过血管内皮生长因子 165 而非成纤维细胞生长因子 2 的过度表达加速肢体丧失。”Circ Res。

Yamashita A, et al.: "Fibroblast growth factor-2 determines severity of joint disease in adjuvant-induced arthritis in rats"J Immunol. 168. 450-457 (2002)

Yamashita A 等人：“成纤维细胞生长因子-2 决定了大鼠佐剂诱导的关节炎中关节疾病的严重程度”J 免疫学杂志。

Onimaru M, et al.: "Fibroblast growth factor-2 gene transfer can stimulate hepatocyte growth factor expression irrespective of hypoxia-mediated downregulation in ischemic limbs."Circ Res. 91. 723-730 (2002)

Onimaru M 等人：“成纤维细胞生长因子 2 基因转移可以刺激肝细胞生长因子的表达，而与缺血肢体中缺氧介导的下调无关。”Circ Res。