TGF-βファミリーによるガン抑制機構の解析

TGF-β家族抑制癌症机制分析

• 批准号: 12213027
• 负责人: 増山 典久
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213027/
• 关键词: TGF-β; Smad; 細胞内局在; MAPキナーゼ; 細胞死

TGF-βファミリーの細胞内情報伝達を担う分子として新規のSmad分子Xenopus、Smad4βを同定し、その機能の解析を行った。Smad4βはhuman Smad4やそのホモログであるXenopus Smad4αやhuman Smad4とは、初期胚での体軸の形成能に関して異なる作用を示した。また細胞内での局在が異なっており、これはhuman Smad4やXenopus Smad4αのリンカー部位に存在する核外移行配列nuclear export signal(NES)によることが分かった。すなわちNES受容体であるCRM1に対する阻害剤leptomycin B(LMB)によって細胞質に存在したSmad4αが核内へと蓄積すること、またNES配列の疎水性アミノ酸をアラニンに置換した変異型のSmad4αが核内に蓄積することを見いだした。したがって、近縁分子にも関わらず、Smad4αとSmad4βでは異なる制御を受けること、またSmad4分子にNESが存在し、NESに依存した細胞内局在の調節機構が存在することをSmadファミリーとしては初めて明らかにした。TGF-βは細胞種によってはアポトーシスを誘導することが報告されており、細胞死を誘導することによって結果的に癌化を抑制するメカニズムが考えられる。本研究ではTGF-βファミリーによる細胞死誘導の分子メカニズムについて、特にTGF-β activated protein kinase(TAK1)/JNKをはじめとするキナーゼカスケードの関与について検討を行った。染色体DNAの断片化はカスパーゼ阻害剤で抑制されるのに対し、アポトーシスの付随したクロマチンの凝集はカスパーゼ阻害剤では抑制されず、この効果がカスパーゼの活性化を介さないJNKの効果であることが示唆された。これらの結果から、Smadを介さないTGF-βファミリーの効果の例としてJNKによるアポトーシス制御の機構を明らかにした。

TGF-βファミリーのIntracellular information 伝达を Danうmoleculesとして新regulationのSmadmolecules Smad4βはhuman Smad4やそのホモログであるXenopus Smad4αやhuman Smad4とは, early embryo でのbody axis のformation energy に关してdifferent なるeffect をshow した. The intracellular localization is present in the parts of the human Smad4 and Xenopus Smad4α, and the extranuclear migration arrangement is nuclear export. signal(NES)によることが分かった.すなわちNES receptor であるCRM1 に対するblocker leptomycin B(LMB) exists in the cytoplasm and contains Smad4α in the nucleus. It accumulates in the nucleus and is arranged in the NES.玎水性アミノ acid をアラニンに Replacement した変 heterogeneous のSmad4α が Nuclear accumulation することを见いだした.したがって、Nearly 縁molecule にも关わらず、Smad4αとSmad4βではdifferent なるcontrol をReceived けること、またSmad4 molecule にN The existence of ES and the dependence of NES are the existence of regulatory mechanisms within the cell and the existence of Smad control. TGF-βは細胞種によってはアポトーシスを誘導することが報告されており、 Cell death is induced and the resulting carcinogenesis is suppressed. In this study, TGF-β ファミリーによるcell death-inducing molecule TGF-β activated protein kinase(TAK1)/JNKをはじめとするキナーゼカスケードの关与について検椒行った. Fragmentation of chromosomal DNAスパーゼ hindering 剤では suppresses されず, このeffect がカスパーゼのactivation を中さないJNKのeffect であることが Shows 膆された. TGF-βファミリーのeffect The fruit of the case is the JNK of the JNK. The control mechanism is the mechanism of the control.

项目成果

Hanafusa,H.: "The TGF-β family member derriere is involved in regulation of the establishment of left-right asymmetry."EMBO Reports. 1・1. 32-39 (2000)

Hanafusa, H.：“TGF-β 家族成员参与左右不对称建立的调节。”EMBO 报告 1・1（2000）。

Watanabe,M.: "Regulation of intracellular dynamics of Smad by its leucine-rich nuclear export signal."EMBO Reports. 1・2. 176-182 (2000)

Watanabe, M.：“通过富含亮氨酸的核输出信号调节 Smad 的细胞内动态。”EMBO 报告 1·2（2000）。