タンデム反応の開発と生物活性物質合成への応用

不斉4置換炭素を有する5員環ラクタムおよびオキシインドール骨格は、種々の生物活性を有する天然物(例えば、プロテアソーム阻害活性を有するTMC-95A,Omuralide,Salinosporamide Aなど)や抗癌、抗リウマチ活性を有する医薬品の中に頻繁に見受けられる重要なファーマコホァーの1つである。中でも、3位に2重結合を有するオキシインドール類はそのオレフィン部の幾何異性の違い(E or Z)により薬理活性が異なること、またE-体が上記のTMC-95Aの重要な合成中間体であること等の理由から立体選択的な合成法の開発に着手し、本年度は以下の成果を得た。1)還元力を有する前周期遷移金属(Ti)を用いて、シスエテンジアニオン等価体を経由したオキシインドールの合成を検討したところ、低収率ではあったが予想通り反応は立体選択的に進行することを見出した。2)インジウム金属を用いたヨードベンゼン誘導体のラジカル環化反応とホルムアミド体の遷移金属触媒によるC-H結合活性化を利用したアルキンへの分子内挿入反応を検討した。いずれの反応も幾何異性の制御に課題を残すものの、環構築を効率良く行うことができた。3)salinosporamide Aの合成を目指し、5員環ラクタム類の合成に着手した。はじめに、モデル反応として、ロジウム触媒を用い、アルキニル基を有するホルムアミド類の環化反応を検討したところ、シス選択的に挿入反応が進行し、目的とする閉環体が良好な収率で得られることを見出した。4)二つの炭素-炭素結合を一度に形成する新規な連続反応の開発に成功した。さらに、これらの反応により構築される四置換炭素中心の立体制御研究を展開したところ、キラルなルイス酸としてBoxリガンドとZn(OTf)2を用いた場合に、良好なエナンチオ選択性で反応が進行することを見出した。

不斉4置換炭素を有する5員環ラクタムおよびオキシインドール骨格は、種々の生物活性を有する天然物(例えば、プロテアソーム阻害活性を有するTMC-95A,Omuralide,Salinosporamide Aなど)や抗癌、抗リウマチ活性を有する医薬品の中に頻繁に見受けられる重要なファーマコホァーの1つである。中でも、3位に2重結合を有するオキシインドール類はそのオレフィン部の幾何異性の違い(E or Z)により薬理活性が異なること、またE-体が上記のTMC-95Aの重要な合成中間体であること等の理由から立体選択的な合成法の開発に着手し、本年度は以下の成果を得た。1)還元力を有する前周期遷移金属(Ti)を用いて、シスエテンジアニオン等価体を経由したオキシインドールの合成を検討したところ、低収率ではあったが予想通り反応は立体選択的に進行することを見出した。2)インジウム金属を用いたヨードベンゼン誘導体のラジカル環化反応とホルムアミド体の遷移金属触媒によるC-H結合活性化を利用したアルキンへの分子内挿入反応を検討した。いずれの反応も幾何異性の制御に課題を残すものの、環構築を効率良く行うことができた。3)salinosporamide Aの合成を目指し、5員環ラクタム類の合成に着手した。はじめに、モデル反応として、ロジウム触媒を用い、アルキニル基を有するホルムアミド類の環化反応を検討したところ、シス選択的に挿入反応が進行し、目的とする閉環体が良好な収率で得られることを見出した。4)二つの炭素-炭素結合を一度に形成する新規な連続反応の開発に成功した。さらに、これらの反応により構築される四置換炭素中心の立体制御研究を展開したところ、キラルなルイス酸としてBoxリガンドとZn(OTf)2を用いた場合に、良好なエナンチオ選択性で反応が進行することを見出した。