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Bcr-Abl下流のrasGAP結合蛋白質Dok及びDok-2と慢性骨髄性白血病

Bcr-Abl 下游的 rasGAP 结合蛋白 Dok 和 Dok-2 与慢性粒细胞白血病

基本信息

批准号：
13216023
负责人：
山梨裕司
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216023/
关键词：
白血病シグナル伝達アダプターチロキシンナーゼ

项目摘要

Dok及びその類縁蛋白質Dok-2はチロシンキナーゼ活性を持つ癌遺伝子産物の基質であり、PHドメインとPTBドメインを持つマルチアダプター分子である。両者は血液系細胞に高く発現し、ヒト慢性骨髄性白血病(CML)患者の血液幹細胞においては、癌遺伝子産物Bcr-Ablによって強くチロシンリン酸化される。前年度までの本研究から、Dokが細胞の増殖やトランスフォーメーションに抑制性のシグナル分子であり、同時に、Ra/MAPキナーゼ系の抑制因子であることが判明した。本年度は、Dok、Dok-2欠損マウスにおける血液系細胞の増殖異常や、CMLモデル系(bcr-ablトランスジェニックマウス)へのDok、Dok-2欠損の導入実験等を計画した。1.Dokが細胞増殖を抑制することから予想されるように、その欠損マウスには16から18ヶ月齢の時点で脾臓の腫脹を呈するものが出現した。他方、その様な異常はDok-2欠損マウスには認められなかったが、Dok/Dok-2二重欠損マウスは、5から10ヶ月齢の時点で、高頻度に脾臓の腫脹を呈するようになり、腫脹した脾臓においては白脾髄の過形成と赤脾髄における髄外造血が認められた。また、そのように腫脹した脾臓においては顆粒球様細胞の過増殖が観察された。現在、この過増殖細胞の性状を詳細に検討するとともに、その過増殖の分子機構について解析を進めている。2.Bcr-ablトランスジェニックマウスとDok、Dok-2欠損マウスとの交配については、現在、トランスジーンを有する欠損マウス(単独、二重とも)が生後数週齢に達しており、間もなく血液成分の分析が開始される。3.Dokの作用機序については、我々の予想に反して、rasGAPとの会合やRasの抑制に依存せずにMAPキナーゼを抑制できることが報告された。現在、この抑制に必要な会合分子に関する解析を進めている。

The activity of Dok and Dok-2 protein is different from that of PTB protein, which is different from that of cancer cells. Patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (CML), patients with chronic osteoblastic leukemia (COL). In the previous year, in this study, Dok cell culture was used to detect the molecular weight of inhibitory enzyme. At the same time, the molecular weight of Ra/MAP inhibitor was determined by the molecular weight of the inhibitor. This year, Dok, Dok-2, Dok, Dok-2, bcr-abl, Dok-2, and so on, are not available in this year's program, such as cell colonization, cell colonization, and Dok. The inhibition of 1.Dok cell colonization showed that the spleen showed signs of infection at the time of 16 and 18 months of age. The other side and the doctor often showed that the Dok-2 had no symptoms, Dok/Dok--2 double abnormalities, 5-month, 10-month cycles, high-grade spleen tests, and the formation of a red spleen, a red spleen, an external hematopoietic cycle. The cells of the granule were examined by colonization. At present, it has been analyzed by the molecular institutions of colonization and molecular institutions. 2.Bcr-abl and Dok-2 are not responsible for mating. Now, they are suffering from pregnancy. After birth, the blood composition analysis begins. The 3.Dok action mechanism is predetermined, and we expect that rasGAP will join the Ras to suppress dependencies, MAP effects, and reports. At present, it is necessary to restrain the necessary rendezvous molecular analysis.