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Bcr-Abl下流のrasGAP結合蛋白質Dok及びDok-2と慢性骨髄性白血病

Bcr-Abl 下游的 rasGAP 结合蛋白 Dok 和 Dok-2 与慢性粒细胞白血病

基本信息

批准号：
13216023
负责人：
山梨裕司
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216023/
关键词：
白血病シグナル伝達アダプターチロキシンナーゼ

项目摘要

Dok及びその類縁蛋白質Dok-2はチロシンキナーゼ活性を持つ癌遺伝子産物の基質であり、PHドメインとPTBドメインを持つマルチアダプター分子である。両者は血液系細胞に高く発現し、ヒト慢性骨髄性白血病(CML)患者の血液幹細胞においては、癌遺伝子産物Bcr-Ablによって強くチロシンリン酸化される。前年度までの本研究から、Dokが細胞の増殖やトランスフォーメーションに抑制性のシグナル分子であり、同時に、Ra/MAPキナーゼ系の抑制因子であることが判明した。本年度は、Dok、Dok-2欠損マウスにおける血液系細胞の増殖異常や、CMLモデル系(bcr-ablトランスジェニックマウス)へのDok、Dok-2欠損の導入実験等を計画した。1.Dokが細胞増殖を抑制することから予想されるように、その欠損マウスには16から18ヶ月齢の時点で脾臓の腫脹を呈するものが出現した。他方、その様な異常はDok-2欠損マウスには認められなかったが、Dok/Dok-2二重欠損マウスは、5から10ヶ月齢の時点で、高頻度に脾臓の腫脹を呈するようになり、腫脹した脾臓においては白脾髄の過形成と赤脾髄における髄外造血が認められた。また、そのように腫脹した脾臓においては顆粒球様細胞の過増殖が観察された。現在、この過増殖細胞の性状を詳細に検討するとともに、その過増殖の分子機構について解析を進めている。2.Bcr-ablトランスジェニックマウスとDok、Dok-2欠損マウスとの交配については、現在、トランスジーンを有する欠損マウス(単独、二重とも)が生後数週齢に達しており、間もなく血液成分の分析が開始される。3.Dokの作用機序については、我々の予想に反して、rasGAPとの会合やRasの抑制に依存せずにMAPキナーゼを抑制できることが報告された。現在、この抑制に必要な会合分子に関する解析を進めている。

Dok and Dok-2 are the most active proteins in the matrix of cancer gene products. Blood stem cells from patients with chronic osteoblastic leukemia (CML) are highly developed, and cancer gene products Bcr-Abl are highly acidic. In the previous year, the present study identified the inhibitory factors of Doku cell proliferation, Ra/MAP, and so on. This year, Dok and Dok-2 are expected to be introduced into China due to insufficient damage, such as abnormal proliferation of blood cells and CML. 1. Dok cell proliferation inhibition, loss, swelling, etc. The other side, the other side, the abnormal side, the Dok-2 deficiency, the Dok/Dok-2 double deficiency, the 5 th, the 10 th month, the high frequency of spleen swelling, the white spleen swelling, the red spleen swelling, the other side, the hematopoietic side. The proliferation of granulocytes in the spleen was observed. Now, the characteristics of these reproductive cells are discussed in detail, and the molecular mechanisms of these reproductive cells are analyzed. 2.Bcr-abl-1, Bcr-abl-2, Bcr-abl-2, 3. Dok's action mechanism is to prevent, prevent and control the occurrence of GAP and Ras, and to prevent and control the occurrence of MAP and Ras Now, this inhibition is necessary for molecular analysis.