权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

NMJ形成不全型の先天性筋無力症候群に対する治療法の開発

NMJ发育不全先天性肌无力综合征的治疗进展

基本信息

批准号：
21659075
负责人：
山梨裕司
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659075/
关键词：
神経筋疾患シグナル伝達遺伝子

项目摘要

神経筋接合部(NMJ)の形成にはMuSKと呼ばれる受容体型チロシンキナーゼが必須の役割を担っている。最近、我々は細胞内のアダプター様分子であるDok-7がMuSKを細胞内から活性化することでNMJの形成を可能にしていることを発見した。さらに、MuSKを筋管全域に高発現させた場合とは異なり、筋管全域でのDok-7の高発現が正常部位(筋管中央部)でのNMJ形成を促進し、個体の運動機能に外形上の異常を生じさせないことを明らかにした。本研究はこれらの成果を背景に、Dok-7の発現や機能の増強によるNMJ形成不全型筋無力症の治療技術の開発に挑戦するものである。上記の目的を念頭に、本研究ではNMJ形成不全型筋無力症のモデルマウスの樹立を目指した。当初計画した当該疾患の原因遺伝子のノックアウトマウスに変異型遺伝子のトランスジーンを導入する系では発現量の調節が難しく、変異型遺伝子のノックインマウスの作成を進めた。既に、ノックイン遺伝子座をヘテロにもつ個体の作成に成功している。また、並行して進めたアデノ随伴ウイルスを利用したDok-7発現ベクター(AAV-D7)については、既に高力価での調製に成功し、骨格筋への感染実験にも成功している。既に、正常マウスへの導入条件の至適化も終了し、上記モデルマウスが樹立でき次第、AAV-D7を用いた治療実験を展開する。他方、NMJの形成に必須のDok-7によるMuSKの活性化を正に制御する化合物の探索については有望な候補剤の特定には至っていない。そこで、我々が他の実験結果から予想している、筋管細胞内でDok-7によるMuSK活性化を負に制御する分子機構の解明に着手し、将来的には、その分子機構の負の制御剤によるMuSKの活性化技術の開発を目指す。

The form of the NMJ joint is a must-have type of body type. Recently, I have used the intracellular molecule Dok-7 MuSK. Intracellular activation is possible and the formation of NMJ is possible.さらに, MuSK に高発appears in the whole area of the tendons and tubes, and it is different in all occasions, and でのDok-7 の高発appears in the normal parts of the muscles and tubes (all areas) The central part of the tendon can promote the formation of NMJ and cause abnormalities in the appearance of individual motor functions. This study is based on the results and background of the study, and the development of the treatment technology for NMJ incomplete myasthenia by improving the function of Dok-7 and improving the performance of Dok-7. The purpose of the above mentioned study is the purpose of this study, and the purpose of this study is to establish the condition of NMJ incomplete myasthenia. The original plan was to assume that the cause of the disease was a heterogeneous disease.をIntroduction of the する system and the adjustment of the actual amount of がdifficulty しく, and the のノックのノックインマウスの成を进めた of the abnormal type.に、ノックイン伝子漝をヘテロにもつIndividual に成している. AAV- D7) については, に高力価での成に Success, and Bone Grid Muscle へのinfection 実験にも成している. In addition, the normal introduction conditions of the normal マウスへの to the end of the adaptation, the above-mentioned モデルマウスが establishment sequence, and the AAV-D7 いた treatment 実験を expansion する. Other methods include exploration of compounds that are necessary for the formation of NMJ, Dok-7 and MuSK, which are activated and controlled, and promising candidates for specific and specific compounds.そこで、我々が他の実験RESULTS から yu think している、でDok-7 in muscle tube cells によるMuSK activation をnegative にcontrol するThe explanation of the molecular mechanism is started, and the future of the molecular mechanism is controlled by the activation technology of MuSK.