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免疫シグナル伝達におけるrasGAP結合蛋白質Dok及びDok-2の機能解析

rasGAP结合蛋白Dok和Dok-2在免疫信号转导中的功能分析

基本信息

批准号：
13037013
负责人：
山梨裕司
金额：
$ 3.71万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らは、多様なチロシンキナーゼの共通基質であるrasGAP結合蛋白質p62をドッキング蛋白質Dokとして同定し、独自に樹立したDok欠損マウスを用いてB細胞抗原受容体下流で負のシグナル伝達に機能していることを発見した。申請者らの従前の研究によって、Dokとその類縁分子であるDok-2の二重欠損マウスにおいて白血球の過形成による脾臓の腫脹が頻発し、末梢血の白血球成分が増加することが明らかとなった。そこで申請者は、Dok、Dok-2の免疫シグナル伝達における機能と作用機序の解明を目的として、それらの二重欠損マウスにおける増殖抑制機構を検討した。まず、二重欠損マウスにおいて異常増殖を呈する細胞種を特定したところ、末梢血では顆粒球と単球の増加が、骨髄、脾臓ではそれらの前駆細胞の増加が認められた。そこで、骨髄球と顆粒球の産生に重要な造血幹細胞数についてコロニー法にて解析したところ、顆粒球・単球系の幹細胞が顕著に増加していることが判明した。さらに、顆粒球・単球系の幹細胞分化、増殖に重要なサイトカインに対する血液細胞の増殖応答を調べたところ、それら全てにおいてDok、Dok-2二重欠損による増殖応答の亢進が認められた。他方、詳細な病理学的解析によってDok、Dok-2二重欠損マウスの多くに糸球体腎炎の発症が認められた。この腎炎には免疫グロブリンの沈着が認められたことから自己免疫疾患であることが示唆された。以上の結果から、Dok及びDok-2は多様な免疫担当細胞の増殖と機能を負に制御していることが判明した。現在、この抑制の分子機構について会合蛋白質の探索とその機能解析を中心に検討すると共に自然免疫及び獲得免疫に対するDok、Dok-2欠損の影響を詳しく検討している。

The applicant has developed the GAP binding protein p62 in the common matrix of B cell antigen receptor downstream and the function of Dok binding protein p62 in the common matrix of B cell antigen receptor downstream. The applicant's previous research on Dok-2-like molecules showed that there was a double deficit in the formation of leukocytes, swelling of spleen, and increase in the leukocyte component of peripheral blood. The applicant shall examine the immune system of Dok and Dok-2, the function of Dok-2 and the mechanism of Dok-2, the purpose of Dok-2 and the mechanism of Dok-2 and Dok-2 to inhibit the proliferation of Dok-2. In addition, there is a large number of abnormal cells in the peripheral blood, such as granulocytes, bone marrow and spleen. The number of hematopoietic stem cells is important for the production of bone marrow and granulocytes. The number of hematopoietic stem cells is increasing. The differentiation and proliferation of stem cells in granulocyte and granulocyte lineages are important for the regulation and development of blood cell proliferation. Other, detailed pathological analysis of Dok, Dok-2 double damage, and multiple glomerulonephritis symptoms The immune system is not immune. The above results show that Dok and Dok-2 are responsible for the proliferation of multiple immune cells. Now, the molecular mechanism of inhibition is discussed in detail, and the effects of Dok and Dok-2 deficiency on natural immunity and acquired immunity are discussed.