新規癌抑制遺伝子の候補NAT1の機能解明

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NAT1はマウス肝細胞癌から癌抑制遺伝子の候補として同定した蛋白質で、翻訳開始因子eIF4Gに類似している。NAT1は特定mRNAのIRES(internal ribosome entry site)に結合し、その翻訳調節を行うと考えられている。私達は過去2年間の本領域における研究の結果、NAT1遺伝子ホモ変異マウスは原腸形成期に致死となること、またホモ変異ES細胞は分化誘導に伴うG0/G1期アレストが抑制されていることを明らかにした。これはNAT1が発生、分化および細胞周期調節に必須である因子の翻訳調節に携わっていることを示唆する。またショウジョウバエにはNAT1と約40%の相同性を有する遺伝子が存在しており、予備的な実験では、この相同遺伝子もショウジョウバエ初期胚発生に必須であることが示唆されている。本研究の目的は次の2つである。1.NAT1が翻訳調節する標的mRNAを同定する。2.ショウジョウバエ相同遺伝子(dNAT1)の機能を解析する。(本年度の成果)サイクリンやCDKインヒビターの中で、NAT1^<-/->ES細胞で異常な動態を示すものを探索した結果、分化誘導に伴うp27kip1の増加が抑制されていた。p27kip1は5'非翻訳領域にIRESの存在することが知られている。IRES活性をレポーター遺伝子により調べたところ、NAT1遺伝子破壊細胞においてはp27kip1のIRES活性は異常な動態を示した。一方、ECMVウイルスやc-mycのIRES活性はNAT1遺伝子破壊細胞においても正常であった。dNAT1の機能に関しては5'非翻訳領域にPエレメントが挿入された系統を入手し解析した結果、dNAT1はショウジョウバエの初期発生と幼虫の体節形成の両者に必須であり、初期胚発生に関しては母性効果があることが示唆された。