HDAC阻害剤による癌細胞での老化誘導と癌抑制遺伝子の再発現

HDAC 抑制剂诱导癌细胞衰老和抑癌基因重新表达

• 批准号: 13877276
• 负责人: 和氣 徳夫
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13877276/
• 关键词: HDAC; p21CDKインヒビター; 細胞老化; 癌分子標的療法; マイクロアレイ; pRb; 細胞外マトリックス

Sodium Butyrate(NaB)は食物繊維の腸内消化過程で産生され、ヒストン脱アセチル化(HDAC)阻害作用を有する。我々は様々な癌細胞においてNaBが誘導するGO/G1期停止と細胞老化誘導は異なる分子機構により制御されることを明らかにした。NaBが誘導するGO/G1期停止はpRb依存性に制御されていた。一方pRb蛋白が不活化されているHPV陽性子宮頚癌をNaBで処理するとGO/G1期停止と共にG2/M期への細胞の集積を認めた。さらに細胞老化も顕著に誘導されていた。このため本研究ではマイクロアレイ法を用い(A)NaBにより発現変化する遺伝子群の同定、(B)p21依存性に細胞老化誘導に機能する分子の同定を行った。NaB処理により、子宮体癌及び卵巣癌細胞における細胞周期関連蛋白(サイクリンA、サイクリンB1、cdc2など)の発現は抑制された。一方、細胞外マトリックス及びそのリセプターはNaBに反応し、顕著に発現を亢進した。特にファイブロネクチン1、PAI-1、MMP-1、MMP-2、MMP3及びMMP10の発現は顕著に誘導された。NaBによる遺伝子発現変化プロファイルをp21強制発現型(Chang et a1 2000)と比較すると、発現抑制あるいは亢進する遺伝子群は概ね共通であった。細胞外マトリックス及びそのリセプター発現はヒト老化に関連する様々な病態で亢進するため、pRb非依存性p21-細胞外マトリックス伝達路の存在が示唆された。今後、本シグナル伝達の同定及び分子機構について解析する予定である。

丁酸钠（NaB）对食物铼内消化过程中产生副作用，而丁酸铼脱乙酰化（HDAC）的抗损伤作用有抑制作用。我的墙板墙板癌细胞癌细胞癌基因型NaB细胞癌GO/G1期停止癌细胞老化试验后，细胞癌分子量减少，申请停止制癌细胞癌明诊断。NaB氢化钠还原酶GO/G1期停止pRb依赖性抑制剂磷酸化。一方pRb蛋白不活化的人乳头瘤病毒性乳头瘤癌NaB淋巴瘤细胞GO/G1期停止共孵育G2/M期乳头瘤细胞集落形成。さらに細胞老化も顕著に誘導されていた。本研究采用免疫组织化学方法检测（A）Na B掺入量要求亚硝酸盐化诱导的细胞群一致性测定，（B）p21依赖性增殖细胞增殖能力测定。NaB免疫抑制剂，子实体癌及肺癌细胞周期蛋白（补体激活A，补体激活B1，cdc2）免疫抑制剂。一方，除此之外，还有一个人，他是一个非常聪明的人，他是一个非常聪明的人。特发性血小板减少性紫癜是一种由PAI-1、MMP-1、MMP-2、MMP-3及MMP-10共同组成的恶性肿瘤。NaB非甾体类化合物氢化物还原酶抑制剂p21非甾体类化合物型（Chang et a1 2000）。pRb非依赖性p21-β-内酰胺酶抑制剂和pRb非依赖性p21-β-内酰胺酶抑制剂。今後、本シグナル伝達の同定及び分子機構について解析する予定である。

项目成果

N.Shahib et al.: "Genetic Origin of Malignant Trophoblastic Neoplasms Analysed by Sequence Tag Site Polymorphic Markers"Gynecologic Oncology. 81. 247-253 (2001)

N.Shahib 等人：“通过序列标签位点多态性标记分析恶性滋养细胞肿瘤的遗传起源”妇科肿瘤学。

Murakami A et al.: "Photodynamic antisense regulation (PDAR) of human cervical carcinoma cell growth using psoralen-conjugated oligo (nucleoside phosphorothioate)"European Journal of Pharmaceutical Science. 13. 25-34 (2001)

Murakami A 等人：“使用补骨脂素缀合寡核苷酸（硫代磷酸核苷）对人宫颈癌细胞生长进行光动力反义调节 (PDAR)”《欧洲药物科学杂志》。

Kato K et al: "Contribution of estrogen receptora (ERa) to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation and its implication for escape from senescence by modulating the p53 pathway"Journal of Biological Chemistry. (in press).

Kato K 等人：“雌激素受体 a (ERa) 对致癌 K-Ras 介导的 NIH3T3 细胞转化的贡献及其通过调节 p53 途径逃避衰老的意义”《生物化学杂志》。

Terao Y et al: "Sodium butyrate induces growth arrest and senescence-like phenotypes in gynecological cancer cells"International Journal of cancer. 94. 257-267 (2001)

Terao Y 等人：“丁酸钠诱导妇科癌细胞生长停滞和衰老样表型”国际癌症杂志。

Arima T et al.: "A conserved imprinting control region at the HYMAI/ZAC domain is implicated in transient neonatal diabetes mellitus"Human Molecular Genetics. 10. 1475-1483 (2001)

Arima T 等人：“HYMAI/ZAC 结构域上的保守印记控制区域与暂时性新生儿糖尿病有关”人类分子遗传学。