免疫担当細胞の分化制御に関わる転写調節機構

参与控制免疫活性细胞分化的转录调控机制

• 批准号: 02F00236
• 负责人: 横田 義史
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: 福井医科大学
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02F00236/
• 关键词: 分化調節因子; Id2; 腸上皮間リンパ球; 粘膜固有層リンパ球; サイトカイン; T細胞; 粘膜免疫

細胞の分化と増殖制御には様々な転写因子が関与しているが、basic helix-loop-helix (bHLH)型転写因子群はその典型例の一つである。これらは生体に100種類以上存在するが、その機能はId2を始めとする4種類の因子によって抑制的に制御されている。Id2はNK細胞を始めとした種々の免疫担当細胞の分化と増殖に深く係わる分子である。本研究の目的は、Id2欠損マウスが呈する免疫系の病態を詳細に解析し、免疫担当細胞の分化や機能発現が転写調節因子によってどのように制御されているのかを明らかにすることである。得られた成果は以下のとおりである。1.腸管リンパ球の分化にId2の機能に関する研究Id2欠損マウスの腸上皮間リンパ球を解析したところ、CD4陽性T細胞CD8αα陽性T細胞、CD8αβ陽性T細胞およびγδT細胞のいずれもが対照に比し減少していた。中でも胸腺由来と考えられているCD4陽性T細胞とCD8αβ陽性T細胞の減少は対照の10分の1程度と著明であった。粘膜固有層リンパ球も程度は軽いものの同様に減少傾向が見られた。致死量のエックス線を照射した正常マウスにId2欠損マウスから骨髄移植を行い腸管リンパ球の再構築を検討すると、Id2欠損マウスに見られた病態が再現されたこと、また、腸管リンパ球の各サブセットを単離しRNAの抽出後RT-PCRを行うと、いずれのサブセットにおいてもId2が著明に発現していることから、上記の障害の原因はリンパ球自体に存在することが判明した。Id2欠損マウスの腸管のリンパ球において種々の接着分子の発現が減少していることから、リンパ球に内在する原因の一つとして、Id2次損マウスのリンパ球の腸管へのホーミング能の低下が考えられた。一方、腸上皮細胞はリンパ球と相互に作用しながら種々のサイトカインを発現しするが、TGF-β1を始めとした種々のサイトカインの発現がId2欠損マウスの腸上皮細胞で減少していた。以上より、Id2は腸管リンパ球に必須の因子であり、その減少は腸上皮細胞の性質に影響を及ぼすことが判明した。また、5-フルオロウラシル投与によって腸管粘膜のバリアを破壊すると腸内細菌が侵入するが、この際野生型マウスでは腸管リンパ球による防御システムが機能するのに対して、Id2欠損マウスでは働かずマウスは敗血症のため死に至ることが確認された。2.増殖制御関連因子とId2の機能関係に関する研究Id2欠損マウスとRb欠損マウス、p27欠損マウスなどを交配したが、少なくともId2欠損マウスにみられるNK細胞の分化障害や二次リンパ組織の形成障害は上記マウスとの交配によりレスキューされなかった。

Cells の と raised colonization suppression に は others 々 な planning write factor が masato and し て い る が, basic helix - loop - helix (bHLH type planning factor group of は そ の a typical example の つ で あ る. こ れ ら は に raw body more than 100 kinds existing す る が, そ の function は Id2 を beginning め と す る 4 kinds の factor に よ っ て inhibition of に suppression さ れ て い る. Id2 は NK cells を beginning め と し た kind 々 の bear immune cells の と raised colonization に deep く department わ る molecular で あ る. Purpose this study の は, Id2 owe loss マ ウ ス が show す る immune system detailed analytical し に の morbid を, bear the immune function of cells の や 発 が now planning to write adjustment factor に よ っ て ど の よ う に suppression さ れ て い る の か を Ming ら か に す る こ と で あ る. The られた results are as follows: とお とお である である. 1. Bowel リ ン パ ball の differentiation に Id2 の function に masato す る research Id2 owe loss マ ウ ス の between intestinal epithelium リ ン パ ball を parsing し た と こ ろ, CD4, CD8 T cells alpha alpha T cells and CD8 positive alpha beta positive T cells お よ び gamma delta T cells の い ず れ も が polices according to に than し reduce し て い た. In で も thymus origin と exam え ら れ て い る positive CD4 T cells と CD8 positive alpha beta T cells の reduce は polices according to の 10 の 1 degree と zhao Ming で あ っ た. The degree of リ パ パ globules of the lamina lamina of the mucosa is 軽 軽 パ... the same に reduction tendency が can be seen in られた. Lethal dose の エ ッ ク ス line を irradiation し た normal マ ウ ス に Id2 owe loss マ ウ ス か ら bone marrow transplant を line い insufflate リ ン パ ball の build を again beg す 検 る と, Id2 owe loss マ ウ ス に see ら れ た pathological が reappearance さ れ た こ と, ま た, insufflate リ ン パ の each ball サ ブ セ ッ ト を 単 from の し RNA extraction after rt-pcr を line う と, い ず れ の サ ブ セ ッ ト に お い て も Id2 が zhao Ming に 発 now し て い る こ と か ら, written の handicap of の reason は リ ン パ ball autologous に exist す る こ と が.at し た. Id2 owe loss マ ウ ス の insufflate の リ ン パ ball に お い て kind 々 の then molecular の 発 が now reduce し て い る こ と か ら, リ ン パ ball に inner す る reason の つ と し て, Id2 time loss マ ウ ス の リ ン パ ball の insufflate へ の ホ ー ミ ン グ can lower の が exam え ら れ た. Side, intestinal epithelial cells は リ ン パ ball と interaction に し な が ら kind 々 の サ イ ト カ イ ン を 発 now し す る が beginning, TGF - beta 1 を め と し た kind 々 の サ イ ト カ イ ン の 発 now が Id2 owe loss マ ウ ス の enterocyte で reduce し て い た. Above よ り, Id2 は insufflate リ ン パ ball に must の factor で あ り, そ の の nature に influence を は intestinal epithelial cells and ぼ す こ と が.at し た. ま た, 5 - フ ル オ ロ ウ ラ シ ル cast with に よ っ て bowel mucosa の バ リ ア を broken 壊 す る と が intestinal bacteria invasion す る が, こ の interstate wild-type マ ウ ス で は insufflate リ ン パ ball に よ る defense シ ス テ ム が function す る の に し seaborne て, Id2 owe loss マ ウ ス で は 働 か ず マ ウ ス は sepsis の た め に to death る こ と が confirm さ れ た. 2. The system of imperial masato rights colonization even factor と Id2 の function department of masato に masato す る research Id2 owe loss マ ウ ス と Rb owe loss マ ウ ス, p27 owe damage マ ウ ス な ど を mating し た が, less な く と も Id2 owe loss マ ウ ス に み ら れ る NK cells の handicap や secondary リ ン の パ organization form handicap of は written マ ウ ス と の mating に よ り レ ス キ ュ ー さ れ な Youdaoplaceholder0 った.

项目成果

Okuda, Y. et al.: "Development of Colitis in Signal Transducers and Activators of Transcription 6-Deficient T-Cell Receptor -Deficient Mice : A Potential Role of Signal Transducers and Activators of Transcription 6-Independent Interleukin-4 Signaling for

Okuda, Y. 等人：“转录 6 缺陷 T 细胞受体缺陷小鼠的信号转导器和激活剂中结肠炎的发展：信号转导器和转录 6 独立的白细胞介素 4 信号转导激活剂的潜在作用

Kusunoki, T. et al.: "TH2 dominance and defective development of CD8+dendritic cell subset in Id2-deficient mice"J. Allergy Clin. Immunol.. 111. 136-142 (2003)

Kusunoki, T. 等人：“Id2 缺陷小鼠中 TH2 优势和 CD8 树突状细胞亚群发育缺陷”J.

Sugai, et al.: "Essential role of Id2 in negative regulation of IgE class switching"Nat.Immunol.. 4. 25-30 (2003)

Sugai 等人：“Id2 在 IgE 类别转换的负调节中的重要作用”Nat.Immunol.. 4. 25-30 (2003)

J.-K.Kim, M.Takeuchi, Y.Yokota.: "Impairment of intestinal intraepithelial lymphocytes in Id2 deficient mice."Gut. 53. 480-486 (2004)

J.-K.Kim、M.Takeuchi、Y.Yokota.：“Id2 缺陷小鼠肠道上皮内淋巴细胞受损。”肠道。

Fukuyama, S. et al.: "Initiation of NALT Organogenesis Is Independent of the IL-7R, LTα1β2/LTβR, and NIK Signaling Pathways but Requires the Id2 Gene and CD3-CD4+CD45+ Cells"Immunity. 17. 31-40 (2002)

Fukuyama, S. 等人：“NALT 器官发生的启动独立于 IL-7R、LTα1β2/LTβR 和 NIK 信号通路，但需要 Id2 基因和 CD3-CD4+CD45+ 细胞”17. 31-40（ 2002）