精神分裂病における神経栄養因子を介したシナプス可塑性の異常に関する研究

精神分裂症神经营养因子介导的突触可塑性异常研究

基本信息

批准号：
13770539
负责人：
高橋誠
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までの研究では、NMDA受容体の阻害剤であるフェンサイクリジン(PCP)を成熟ラットに投与すると、後部帯状回を中心とした大脳新皮質と嗅内野でBDNFのタンパク発現が増強されることを確認した。この変化はPCPの急性効果によるものであり、慢性投与による持続的な脳機能の変化は起こらないものと考えられた。また、NMDA受容体のε2サブユニット遺伝子が欠損したマウスでは、成熟脳の大脳皮質と海馬でBDNFの著明な発現低下がみられたことから、NMDA受容体の発達・成熟過程によりBDNFの発現は大きく変化するものと推察された。そこで今年度は、NMDA受容体サブユニットの遺伝子発現が変動し受容体機能が未成熟である新生児期にPCPを投与した。PCP(10mg/kg)を新生ラットに2週間(生後3〜16日)投与したところ、生後17日の脳内BDNFタンパク量は海馬と嗅内野において有意に増加していた。さらにこの増加は8週齢まで持続していた。成熟脳ではPCPの効果が一過性であり海馬のBDNFに変化がおこらないこと、NMDA受容体サブユニットの遺伝子欠損マウスではBDNFの発現が逆に低下することを考慮すると、新生児期のPCP投与による海馬BDNFの持続的増加は、脳機能に特異な変化が起きたことを示唆するものと考えられた。新生児期のPCP投与による行動変化を解析したところ、基礎運動量の増加、音声驚愕反応に対するprepulse inhibitionの低下、social interactionの減少が観察された。これらの行動変化は成熟ラットヘのPCP投与により誘発され、精神分裂病のモデルと考えられている。海馬におけるBDNFの増加は、既に精神分裂病の患者死後脳でも報告された。今回の結果はNMDA受容体の発達段階における侵襲が、BDNFを介した脳機能の成熟に持続的な変化をもたらすことを示唆している。

直到去年的研究证实，用于成熟大鼠的NMDA受体抑制剂苯基二肽（PCP）的给药增强了新皮层和内hin虫场中BDNF的蛋白质表达，主要是在后扣带回回去。这种变化是由于PCP的急性影响，因此人们认为慢性给药不会导致脑功能的持续变化。此外，在NMDA受体的ε2亚基基因不足的小鼠中，在成熟脑的脑皮质和海马中观察到BDNF表达明显下降，并且估计BDNF的表达显着变化，原因是由于发育和成熟而变化。因此，今年，在新生儿期间，当NMDA受体亚基的基因表达波动，受体功能不成熟时，PCP是在新生儿期间给药的。将PCP（10 mg/kg）用于新生大鼠2周（出生后3-16天），并且海马和肠道菌的出生后17天，大脑中的BDNF蛋白量显着增加。此外，这种增加持续到8周龄。考虑到PCP效应在成熟的大脑中是短暂的，并且海马BDNF没有变化，并且在NMDA受体亚基缺乏基因缺陷的小鼠中，BDNF表达逆转，由于新生儿期间pcp给药导致的海马BDNF持续增加，在新生儿期间pcp造成的PCP造成的表明，这表明特定的脑部变化了。当我们分析在新生儿时期由PCP给药引起的行为变化时，我们观察到基础动量的增加，对语音惊吓反应的预硫抑制减少以及社交相互作用的减少。这些行为变化是由PCP施用成熟大鼠诱导的，被认为是精神分裂症的模型。精神分裂症患者的死后大脑中已经报道了海马中BDNF的增加。目前的结果表明，在NMDA受体的发育阶段的侵袭会导致BDNF介导的脑功能成熟的持续变化。