癌の早期診断と治療を目指したVEGFRチロシンキナーゼ活性診断用放射性薬剤の開発

开发用于诊断 VEGFR 酪氨酸激酶活性的放射性药物，以实现癌症的早期诊断和治疗

• 批准号: 14770484
• 负责人: 平田 雅彦
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770484/
• 关键词: VEGF; チロシンキナーゼ; 癌; 診断; 放射性薬剤; 血管新生; 放射性医薬品; 放射性ヨウ素; SPECT

VEGF受容体は受容体型チロシンキナーゼ(VEGFR-TK)は、腫瘍血管内皮において発現が亢進し、異常な活性化が報告されている。したがって、VEGFR-TK活性を反映する放射性医薬品の開発は、増殖や転移といった癌の特性診断に有用であると考えられる。本研究では、リード化合物としてVEGFR-TK阻害剤であるキナゾリン誘導体に着目し、VEGFR-TK活性診断可能な新規SPECT用癌診断薬剤の開発を計画した。VEGFR-TKに対する構造活性相関を基に、キナゾリン環の7位にpropoxy側鎖でつながれた種々の塩基性置換基を導入した4-phenoxyquinazolineをドラッグデザインし合成した。次に、対応する無担体の放射性ヨウ素標識体を有機スズ-ヨウ素交換反応により、収率よく合成することができた。得られた新規誘導体のVEGF刺激によるヒト臍帯血管内皮細胞の増殖阻害作用について検討した。その結果、得られた誘導体は、VEGFR-TKに対する高い阻害活性を有するとともに、VEGFによる増殖刺激を持続的に阻害することが確認された。また、PC-3担癌マウスを用いたインビボの検討において、いずれの^<125>I標識体も、投与24時間後で、高い癌集積性を示すとともに、良好な癌対組織比を示した。特に、molpholinopropoxy基を導入した6-ethoxy-4-(3-[^<125>I]iodophenoxy)-7-(3-molpholin-4-yl-propoxy)quinazolineは、他の誘導体に比べ2倍以上高い癌集積量を示し、本標識化合物にVEGFR-TK活性を反映するSPECT用癌診断薬剤としての可能性が示唆された。

VEGFR-TK (VEGF receptor receptor type) is reported to be hyperactive and abnormally active in tumor endothelium. VEGFR-TK activity is useful in the development, proliferation and characterization of radioactive pharmaceuticals. This study aims to explore the potential of VEGFR-TK inhibitors and to develop new SPECT cancer diagnostic agents for diagnosis of VEGFR-TK activity. Based on the structural activity related to VEGFR-TK, 4-phenoxyquinoline was synthesized through the introduction of a novel basic substituent in the 7-bit propoxy side lock of the quinazoline ring. In addition, there is no need to carry out the radioactive labeling of organic substances, such as the exchange of organic substances and the synthesis of organic substances The results showed that VEGF stimulation of new inducer could inhibit the proliferation of umbilical vascular endothelial cells. The results showed that VEGFR-TK had high inhibitory activity, VEGF had high inhibitory activity, and VEGF had high inhibitory activity. The PC-3 <125>cancer cell was identified by the detection of tumor cells and tumor tissue after 24 hours of treatment. In particular, molpholin-4-(3-[^<125>I]iodophenoxy)-7-(3-molpholin-4-yl-propoxy) quinoline has been shown to increase tumor accumulation by more than 2 times compared with other inducers, and the VEGFR-TK activity of the identified compound has been shown to be a potential diagnostic agent for SPECT.