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アルツハイマー病脳における異常タウと神経細胞死の解明

阐明阿尔茨海默病大脑中异常 tau 蛋白和神经元死亡

基本信息

批准号：
14780575
负责人：
宮坂知宏
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The University of Tokyo (2003)The Institute of Physical and Chemical Research (2002)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

はじめに、タウの線維形成過程についてin vitroの解析をおこない、凝集剤共存下においてタウ線維形成がおこることを確認した。つづいて、時系列に沿ってその構造変化について検討したところ、不定形なoligomer形成、顆粒状凝集物形成、線維形成が順に起こっていることが示された。また、分離した顆粒状構造物から直接線維形成がおこることを示した。さらに、連続的な原子間力顕微鏡観察の結果、アルツハイマー脳由来のPHF同様、顆粒状に分裂していく様子が観察された。以上より、タウの線維形成はまず不定形のoligomerが形成され、それが核となり顆粒状凝集物が形成され、その顆粒状凝集物が連結することによって線維化すると考えられた。一方、Bouin固定法を改変することにより、これまで困難であった、生理的に存在するリン酸化タウを高感度に検出する方法を構築した。これにより、タウ正常状態でのリン酸化、あるいは凝集以前の異常リン酸化を組織化学的に検出することが可能になった。この方法を用い、胎児マウス、絶食マウス、アミロイド前駆体発現マウスなどの脳における、リン酸化タウの組織学的解析おこなった。その結果、いずれのマウス脳においてもリン酸化タウは軸索成分中に強く認められ、細胞体、樹状突起には認められなかった。この結果から、1,脳神経細胞中において、リン酸化タウは主に軸索中に認められること、2,急激な異常リン酸化は軸索中におけるタウのリン酸化を亢進させるものの、細胞体への異常蓄積は起こさないことが明らかとなった。この結果は神経線維変化の形成には単純な異常リン酸化だけではなく、さらに別の因子が必要であることを意味している。

The process of linear dimension formation is analyzed in vitro, and the aggregation agent is identified in the process of linear dimension formation. The formation of amorphous oligomer, granular aggregate and linear dimension is indicated by the sequence of time series along the structural transformation. Granular structures are separated from each other and formed directly into linear dimensions. The results of microscopic observation of atomic forces in the middle and lower layers, the origin of PHF, and the separation of granular particles were observed. The formation of the above linear dimension includes the formation of amorphous oligomers, the formation of granular aggregates, the formation of granular aggregates, and the formation of linear dimension. A method of improving the sensitivity of the solution is proposed. The normal state of acidification, the abnormal state of acidification, and the abnormal state of histochemistry The method was applied to the histological analysis of fetal, fetal In the axonal component, there is a strong recognition of the cell body and dendritic process. The results are as follows: 1. Abnormal accumulation of protein in the cell body, 2. Abnormal stimulation of protein in the cell body, 3. Abnormal accumulation of protein in the cell body, 4. The result is that the formation of the line dimension is pure and abnormal, and different factors are necessary.