脳の発生分化とそれに関わるカルシウムの役割の研究Studies of the role of Ca2+ in brain development and differentiation

Ca2+在大脑发育和分化中作用的研究

• 批准号: 05F05438
• 负责人: 御子柴 克彦
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research (2007)The University of Tokyo (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05F05438/
• 关键词: IP_3受容体; IRBIT; S-アデノシルホモシステイン加水分解酵素(SAHH); メチル基転移反応(メチル化反応); IP_3; S-アデノシルホモシステイン; SAHH様蛋白質(KIAA0828); メチル化シグナル; カルシウム; 神経細胞分化

申請者はIP_3受容体に結合してIP_3により放出されるIRBITと新しく発見し、命名した。即ちS-アデノシルホモシステイン加水分解酵素(SAHH)に類似な構造をとり、IP_3により放出される。さてS-アデノシルメチオニンから蛋白質・DNA・RNAへのメチル基転移反応は反応産物S-アデノシルホモシステインにより強いフィードバック阻害をうけるので、これを加水分解するS-アデノシルホモシステイン加水分解酵素(SAHH)がメチル化反応の律速酵素となり阻害剤開発の対象とされてきた。今日まで既にSAHH阻害剤は抗ウイルス薬として開発され、これはマラリア原虫の増殖も阻害し抗マラリア薬としても期待されている。近年SAHH様蛋白質(KIAA0828)が癌抑制遺伝子p53のシグナル経路に関わることも報告され新薬ターゲットとして更に注目を集めている。我々はSAHH活性の制御機構に焦点をあて、培養細胞抽出液中SAHH酵素活性を迅速に測定する方法を確立した。その結果、IRBIT及びKIAA0828がこのSAHH活性を抑制することを世界で初めて明らかにした。細胞にIRBIT/KIAA0828を過剰発現するとSAHH活性は抑制され、siRNAを用いたIRBIT/KIAA0828のノックダウンでは内在性SAHH活性が劇的に増加することを発見した。免疫沈降でIRBIT/KIAA0828がSAHHとヘテロ複合体を形成することから、SAHHの酵素活性に必須のホモ四量体形成を阻害し活性を抑制すると考えられる。IRBITは細胞刺激による細胞内IP_3濃度の上昇に伴いIP3受容体から遊離するとされる。我々の発見は細胞内セカンドメッセンジャーIP3/Ca2+シグナルとメチル化シグナルが結びつく可能性を示し、将来新しいタイプの新薬開発につながると考える。

The applicant's IP_3 acceptor is combined with IP_3's IRBIT, and the name is released. That is, S-Analysis Hydrolase Hydrolytic Enzyme (SAHH) is similar to the structure of SAHH, and IP_3 SALE releases SAHH.さてS-アデノシルメチオニンからprotein・DNA・RNAへのメチルbase転 patient Reaction Productうけるので, これをhydrolytic enzyme (SAHH) がメチルchemical reaction enzyme となり blocks the oxidation of the enzyme とされてきた. Today's までにSAHH hinders and resists ウイルス薬として开発され、これはThe protozoa's reproduction is hindered and the resistance to malaria is expected. In recent years, SAHH protein (KIAA0828) has been used as a cancer suppressor, p53 proteinル経路に关わることも Report され新薬ターゲットとしてUpdateにAttentionを集めている. We have focused on the control mechanism of SAHH activity and established a method for rapid measurement of SAHH enzyme activity in cultured cell extracts. As a result, the activity of IRBIT and KIAA0828 SAHH inhibited the activity of SAHH in the world. IRBIT/KIAA0828 cells were tested and the SAHH activity was inhibited and siRNA was used. RBIT/KIAA0828 のノックダウンでは内性SAHHACTIVITY が剧的に嗗加することを発见した. Immunosedimentation of IRBIT/KIAA0828 SAHH and complex formation of IRBIT/KIAA0828ら、SAHH's enzyme activity must be formed by the quaternary body, which can hinder its activity and inhibit its activity. IRBIT stimulates cells and causes an increase in intracellular IP_3 concentration, which is accompanied by the release of IP3 receptors. I see intracellular sterilization IP3/Ca2+ シグナルとメチル化シグナルが knot びつく possibility をshow し, future new しいタイプの新薬开発につながるとtest える.