Die Rolle von NO bei der Initiierung und Modulierung hypoxischer Antworten

NO 在启动和调节缺氧反应中的作用

• 批准号: 5351461
• 负责人: Professor Dr. Bernhard Brüne
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Biochemie I: Pathobiochemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2000-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5351461?language=en
• 关键词: Die; Rolle; von; NO; bei

Unsere Vorarbeiten zeigen, dass Stickstoffmonoxid zur Akkumulation des Hypoxie-induzierten Faktors-1a führt und somit unter Normoxie eine hypoxische Zellantwort imitiert. Weiterhin ist bekannt, dass NO eine Hypoxie-vermittelte Stbilisierung von HIF-1a antagonisiert. Offensichtlich überlappen NO- und Hypoxie-vermittelte Signalkaskaden in ihrer Wirkung und rufen synergetische bzw. antagonistische Zellantworten hervor. Aus diesen Befunden ergibt sich die Frage, wie NO zur (De)Stabilisierung von HIF-1a führt. Dazu untersuchen wir die Ubiquitinierung von HIF-1a in vitro und unter zellulären Bedingungen, analysieren die Wechselwirkung von HIF-1a mit dem von Hippel-Lindau E3-Ubiquitinligasekomplex und überprüfen eine mögliche Modifikation von pVHL- bzw. HIF-1a durch NO (S-Nitrosierung, Oxidation, Hydroxylierung). Weiter stellt sich die Frage, wie klassische Hypoxiegene (Glukosetransporter 1, VEGF) in ihrer Expression durch NO moduliert werden. Wir erwarten, dass sich hier die zeitliche und konzentrationsabhängige Einflußnahme von NO auf die Akkumulation von HIF-1a widerspiegelt. In einem erweiterten Ansatz, der auf dem Einsatz von Gen-Arrays in HIF-1a +/+ versus HIF-1a -/- embryonalen Stammzellen beruht, möchten wir Gene identifizieren, die NO-reguliert und HIF-1a-abhängig transkribiert werden.

因此，我们可以使用一氧化粘滞剂来促进缺氧诱导因子的激活，并在正常情况下使用一种类似的缺氧抑制剂。但这并不意味着缺氧对HIF-1的抑制作用。在其工作和协同作用中，NO和Hypoxie-vermittelte信号被破坏。antagonistische Zellantworten hervor.从这一点上可以看出，这是一种不稳定的HIF-1。本研究采用Hippel-Lindau E3-Ubiquitinligasekomplex和pVHL- bzw对HIF-1a进行了体外和细胞内的Ubiquitinierung分析。HIF-1a通过NO（S-亚硝基化、氧化、羟基化）。另外，经典缺氧基因（葡萄糖转运蛋白1，VEGF）在韦尔登中的表达无明显改变。我们要提醒大家，这是一种时代性的现象，也是NO对HIF-1激活的影响。在一项研究中，为了在HIF-1a +/+与HIF-1a -/-胚胎Stammzellen中建立基因阵列，我们必须鉴定基因，确定NO调节和HIF-1a-抑制韦尔登。