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心筋梗塞後リモデリングにおけるHMGB1の意義

HMGB1在心肌梗死后重构中的意义

基本信息

批准号：
18790510
负责人：
河野隆志
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790510/
关键词：
心不全心筋梗塞炎症性サイトカイン心室リモデリング

项目摘要

前年度にラット心筋梗塞モデルにおけるHigh mobility group box-1(HMGB1)の発現及びHMGB1のreceptorであるRAGE及びToll-like receptor(TLR) 2及び4の発現を確認した。前年度に引き続きHMGB1中和抗体投与群(1mg/dayを梗塞後24時間後より7日まで連日投与)とコントロール抗体投与群の比較検討を行った(n=12 rats /group)。心臓エコーや血行動態評価を施行したところ中和抗体投与群では、左室拡張末期径の増大、fractional shortening、+dp/dt、-dp/dtの低下を認め、中和抗体投与により左心機能が増悪することを明らかにした。分子生物学的検討も行い(n=6rats/ group)、中和抗体投与が梗塞部におけるtumor necrosis factor-α(TNF-α)、interleukin-1β(IL-1β)、HMGB1の発現を有意に軽減することを確認した。非梗塞部においても検討を行ったが、中和抗体投与によるこれらの炎症性サイトカイン発現への影響は認めなかった。病理学的検討も行い(n=6 rats/group)、中和抗体投与が梗塞部非薄化及び非梗塞部の肥大を来し、expansion index ([LV cavity area/total LV area]x[Non-infarcted septal thickness/scar thickness])の増大を認め、左室リモデリングを増悪させることを明らかにした。また中和抗体投与群では梗塞部へのマクロファージ(Ed1)の浸潤が低下していることを明らかにした。HMGB1は心筋梗塞後の炎症反応を規定し、HMGB1の中和抗体が梗塞後炎症反応を抑制する一方で左室リモデリングを増悪させることを明らかにした。左室リモデリング予防に対しての炎症を標的とした治療が着目され、梗塞後創傷治癒過程の促進による左室リモデリング改善が報告されている。適切な量/投与経路によるHMGB1投与が左室リモデリング治療となる可能性が示唆される。

The occurrence of High mobility group box-1(HMGB1) and the occurrence of RAGE and Toll-like receptors (TLR) 2 and 4 were confirmed in the previous year. A comparative study of HMGB1 neutralizing antibody groups (1mg/day, 24 hours after infarction, 7 days after infarction) was conducted in the previous year (n=12 rats /group). The increase in left ventricular end-diastolic diameter, fractional shortening,+dp/dt, -dp/dt, and the decrease in left ventricular function were identified by neutralizing antibody administration. Molecular biology studies (n=6rats/ group), neutralizing antibody administration and tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-1β(IL-1β), HMGB1 expression in infarct were confirmed. The effect of neutralizing antibody on the development of inflammatory cells in non-infarct areas is recognized. Pathological evaluation (n=6 rats/group), neutralizing antibody administration, increase in infarct thickness and non-infarcted septal thickness, expansion index ([LV cavity area/total LV area]x[Non-infarcted septal thickness/scar thickness]), and left ventricular hypertrophy were observed. Neutralizing antibodies are injected into the infarct area, and the infiltration of the infarct area decreases. HMGB1 regulates inflammation after myocardial infarction, and neutralizing antibodies to HMGB1 inhibit inflammation after myocardial infarction. The treatment of left ventricular dysfunction to prevent inflammation and improve the healing process of post-infarction trauma has been reported. HMGB1 administration and left ventricular delirium therapy are indicated by appropriate dose/route.