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がん細胞における染色体ホモ欠失領域からの新規がん抑制遺伝子の単離

从癌细胞同源染色体缺失区域中分离新型肿瘤抑制基因

基本信息

批准号：
15023265
负责人：
河野隆志
金额：
$ 3.58万
依托单位：
National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

9p21、22q12という種々の、ヒトがんで高頻度に欠失する染色体領域を対象とし、9p21領域に関しては、染色体欠失の分子機構の研究、標的がん抑制遺伝子の同定、22q12領域に関しては、新規がん抑制遣伝子MYO18Bの不活化メカニズムの解析を行った。1.肺がん等の固形がんにおけるp16がん抑制遺伝子欠失の分子機構の追求53例のヒトがん細胞株(肺がん21例、他の9種の固形がん32例)における9p21欠失の切断点の分布、構造を明らかにした。その結果、欠失のきっかけとなる2本鎖DNA切断はp16遺伝子座周辺に頻発するが、特定の部位・配列内で発生してはいないことが示された。また、欠失は切断DNAのerror-proneな非相同末端再結合修復の結果発生することが推定された。2.肺がんにおける9p21欠失の標的がん抑制遺伝子の同定9p21領域にはalternative splicingにより異なる細胞増殖制御蛋白質をコードするp16、p14ARF遺伝子が存在する。しかし、肺非小細胞がんでは、p16遺伝子の方がp14遺伝子よりも高頻度にホモ欠失・変異・過メチル化により失活していることから、p16遺伝子が肺非小細胞がんにおける9p21欠失の主要な標的がん抑制遺伝子であることを明らかにした。3.がん抑制遺伝子MYO18B不活化メカニズムの解析肺がん細胞株について、MYO18B発現とプロモーター領域のヒストン蛋白質のアセチル化状態の関係を調べた。その結果、ヒストンH3、H4蛋白質のアセチル化状態とMYO18B発現に有意な正の相関が見られた。よって、欠失、変異、プロモーター領域のメチル化に加え、ヒストンH3、H4蛋白質の脱アセチル化が、肺がんにおけるMYO18B遺伝子失活の主要因のひとつであることが示された。

9p21, 22q12, 22q13, 22q14, 22q15, 22q16, 22q17, 22q18, 22q19, 22019, 2019, 1. 53 cell lines (21 lung cells and 32 other 9 cell lines) were isolated from lung cells and 9p21 cells were isolated from lung cells and 9p21 cells were isolated from lung cells. 2. The DNA sequence of this gene was isolated from the p16 gene locus, and the sequence was isolated from the p16 gene locus. The results of error-prone and non-identical terminal recombination repair of DNA fragments were predicted. 2. The expression of ARF genes in the 9 p21 region of the lung was detected by alternative splicing, and the expression of ARF genes in the 9p21 region of the lung was detected by p16 and p14. The p16 gene was found in lung non-small cells, and the p14 gene was found in lung non-small cells. The p16 gene was found in lung non-small cells, and the p14 gene was found in lung non-small cells. The p16 gene was found in lung non-small cells, and the p16 gene was found in lung non-small cells. 3. The relationship between MYO 18B gene expression and protein activation status in lung cancer cell lines was investigated. The results showed that the protein H3 and H4 had a positive correlation with MYO18B. The main cause of inactivation of MYO18B protein is the increase in protein, protein, protein and protein in MYO18B protein.