Identification of novel driver genes by whole genome sequencing of early stage lung tumors

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上皮内肺がん26例、微小浸潤腺がん18例について、全ゲノム/RNAシークエンスデータを、そのうち37例については長鎖シークエンスデータを取得し、進行がんと比較することで、総合的に早期肺発がん機構のメカニズムの推定を行った。既知のがん遺伝子変異としては、EGFR、KRAS、MET、BRAF、HER2、MAP2K1遺伝子の変異、RET及びALK遺伝子融合は、早期肺がん形成に働くドライバー変化であることが明らかにされた。一方、TP53やSMARCA2/4がん抑制遺伝子の変異は、進行がんに多く存在したことから、発がん後の悪性化に働くことが明らかにされた。また、がんが進行するにつれ、グローバルなDNA低メチル化とそれに伴うコピー数変化、また、BRCA2遺伝子変異などによる変異増加がみられることが明らかになった。一方、肺がんでみられるものを含めたRET遺伝子の細胞外ドメイン変異について、NIH3T3細胞やBa/F3細胞を用いたTransforming assayを行い、がん化変異であることを見出した。この細胞外ドメイン変異は、Caイオン結合部位の不安定化を介して、分子間SS結合によるRETタンパク質の恒常的な二量体化、ERK分子の活性化をもたらし、その活性化やがん可能はRETキナーゼ阻害薬セルパカチニブ、プラルセチニブの投与により抑えられた。以上のことより、RET遺伝子の点変異は、肺がんなど、複数のがん種の発がんに寄与し、治療標的分子となることが明らかとなった。