がん細胞における染色体ホモ欠失領域からの新規がん抑制遺伝子の単離

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本研究の目的は、がん細胞に生じた両相同染色体完全欠失(ホモ欠失)の領域を解析することにより、新しいがん抑制遺伝子を同定するとともに、がん化における染色体欠失の意義・分子機構を追求することである。今年度は、Array-CGH解析によって同定した肺がんにおける16p13ホモ欠失の標的がん抑制遺伝子CBPの同定、肺がん22q12ホモ欠失領域から以前単離した候補がん抑制遺伝子MYO18Bの卵巣がん、大腸がんにおける遺伝子異常の解析を行った。Array-CGH解析により、肺がん細胞株3例における染色体16p13領域のホモ欠失を見い出した。共通欠失領域は、転写活性化因子をコードするCBP遺伝子座内にマップされた。肺がん細胞株59例と手術材料95例の解析の結果、肺がんの約10%において、CBP遺伝子のホモ欠失、変異等のゲノム異常が生じていることが明らかになった。ホモ欠失がみられたこと、Histon acetyltransferase domain変異体3例が転写活性化能の低下を示したことから考え、CBP遺伝子は肺がん抑制遺伝子として機能していることが予想された。また、CBP異常とp53遺伝子変異は同一症例にみられたことから、CBPはp53とは別の経路で、肺がんの発生・進展を抑制していると考えられた。次に、肺がんにおける22q12ホモ欠失領域より以前単離したがん抑制遺伝子MYO18Bの、大腸がん、卵巣がんにおける異常の検索を行った。両がん種共にmRNA発現の低下が約70%において生じており、プロモーター領域の過メチル化、ヒストン脱アセチル化が、その原因であることが示された。この結果は、同遺伝子が、複数のがん種に亘り、がん抑制遺伝子として機能していることを示すものである。