エンドセリン受容体結合蛋白質によるシグナルソーム形成を介した２型糖尿病発症機序

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ヒト骨格筋において，エンドセリン-1 (ET-1) は，インスリンの糖代謝促進作用を抑制することによって，インスリン抵抗性や2型糖尿病の発症・進展に関与することが報告されている。しかしながら，その詳細なメカニズムは不明である。本研究では，ラット骨格筋細胞を用いて，ET-1によるインスリン・シグナルの抑制性制御機構について検討した。ラット骨格筋細胞において，ヒト骨格筋細胞と同様に，エンドセリンA型受容体及びエンドセリンB型受容体のmRNA発現が検出された。ラット骨格筋細胞において，インスリンは，濃度依存的かつ持続的なAkt (308番目のトレオニン残基・473番目のセリン残基) のリン酸化を引き起こした。インスリンによるAktのリン酸化は，PI3キナーゼ阻害薬によって完全に消失した。インスリンによるAktの持続的なリン酸化は，ET-1の後処理によって抑制され，このET-1の抑制作用は，選択的Gq/11タンパク質阻害薬及び選択的エンドセリンA型受容体遮断薬によって解除された。さらに，ET-1によるインスリン・シグナルの抑制は，内在性に発現するGタンパク質共役型受容体キナーゼ2 (GRK2) の機能を阻害するGRK2-ctを過剰発現させることによって解除された。また，ET-1刺激によって，GRK2とAktの相互作用が増強した。これらの知見から，骨格筋細胞において，ET-1によるエンドセリンA型受容体の活性化は，インスリンによって誘発されるPI3キナーゼを介したAktのリン酸化をGRK2依存性に抑制することが示唆された。