Das nephrotische Syndrom: Die Identifizierung und Charakterisierung der NEPH1-Nephrin-Interaktion

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In den letzten Jahren konnten mehrere Proteine identifiziert werden, die für die Funktion und strukturelle Integrität von Podozyten wichtig sind. Hierzu gehören Nephrin und Podocin. Mutationen beider Proteine verursachen beim Menschen steroidresistente nephrotische Syndrome (NS). NEPH1 ist ein neues glomeruläres Protein mit einem ähnlichen strukturelen Aufbau wie Nephrin und führt bei Mäusen zu einem perinatalen nephrotischen Syndrom. Aufgrund der Strukturähnlichkeiten haben wir die Hypothese überprüft, ob NEPH1 der seit langem gesuchte Ligand und Bindungspartner von Nephrin ist. Mittels Koimmunpräzipitation konnten wir nachweisen, dass in der Tat die extrazelluläre Domäne von Nephrin mit der extrazellulären Domäne von NEPH1 interagiert. In dem vorliegenden Antrag soll nun diese Interaktion näher charakterisiert werden und 1) der Nachweis erfolgen, dass endogene Proteine (NEPH1 und Nephrin) in vivo miteinander interagieren, 2) die strukturellen Voraussetzungen für diese Interaktion analysiert werden und 3) die funktionellen Konsequenzen für die Podozytenfunktion und den Aufbau der Schlitzmembran in NEPH1-defizienten Mäusen untersucht werden.