Fehlregulation von "Frizzled-Related Proteins" (FRP) als Ursache von Differenzierungsstörungen in der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD)

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Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen und wird durch Mutationen von PKD1 und PKD2 verursacht. Trotz der Aufklärung der genetischen Grundlage bleibt unklar, wie das Fehlen dieser Proteine zur Bildung von Zysten und Zerstörung von normalem Gewebe führt. Das Epithel der Nierenzysten weist mehrere Besonderheiten auf: Es ist unvollständig differenziert und zeigt Veränderungen von Polarität und Flüssigkeittransport. Die Zystenflüssigkeit enthält eine lipophile Substanz, welche intrazelluläres cAMP, Flüssigkeitssekretion und Zystenexpansion fördert. Mit Hilfe von Mikroarrays haben wir ¿Frizzled Related Protein- 4¿ (FRP4) identifiziert, welches in ADPKD-Nieren ca. 8-fach erhöht exprimiert wird und in der Zystenflüssigkeit in hohen Konzentrationen akkumuliert. Wir konnten zeigen, dass Zystenflüssigkeit die Expression von FRP4 stimuliert, welches Wnt-Moleküle binden und ß-Catenin destabilisieren kann. Im vorliegenden Antrag soll nun nachgewiesen werden, dass FRP4 in Zystenflüssigkeit biologisch aktiv ist. Außerdem soll untersucht werden, wie Zystenflüssigkeit FRP4 induziert und ob FRP4 die Polarität von tubulären Epithelzellen verändert. Unsere Befunde könnten die Grundlage für verschiedene Phänomene liefern, welche Zystenepithelien in ADPKD charakterisieren.