ガンマセクレターゼ阻害剤および作用機構探索に用いる分子の開発

开发γ分泌酶抑制剂和用于探索作用机制的分子

• 批准号: 10J10645
• 负责人: 今村 優希
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J10645/
• 关键词: フォルダマー; βペプチド; γセクレターゼ; アルツハイマー

筆者は、これまでに安定なヘリックスをとる(S,S)-2-Aminocyclopentanecarboxylic acid(ACPC)からなる12merのフォルダマー(S-12)が強いγセクレターゼ阻害活性を示すことを明らかにしている。さらに活性の高いフォルダマーの開発およびγセクレターゼが基質をどのように認識しているかを明らかにする目的で研究を進めている。これまでにN末から3,6,9番目を置換したフォルダマーを合成し、3番目を置換したフォルダマーが強い活性を示したことから1,2,4,5番目のアミノ酸残基を置換したフォルダマーを合成することとした。置換したアミノ酸は、3番目を置換した際に活性の高かったセリン、アスパラギンと同様の側鎖を有するβアミノ酸を用いた。Fmoc固相合成により目的のβペプチドを合成し、HPLCを用いて精製を行った。目的物ができているかはMALDI-MSを用いて分子量を測定しそれぞれ目的物ができていることが確認された。阻害活性を測定したところ、3番目を置換したβペプチドが最も阻害活性が強く、γセクレターゼは側鎖の官能基の位置を厳密に認識していることが明らかとなった。さらに、細胞系で阻害活性を測定したところ、3番目のアミノ酸残基をセリンに置換したβペプチドは阻害活性が向上するとともに基質選択性も向上していることが明らかとなった。また、S-12の光親和性ブローブS-12-Bpaを用いて光親和性競合実験を行った。光親和性競合実験とは、作用部位が明らかとなっている既知の阻害剤と光親和性プローブの作用部位が競合するかを確認することで、光親和性プローブの作用部位を明らかにする手法である。フォルダマーは、基質結合部位に作用する阻害剤およびアロステリック部位に作用することが明らかとなった。このアロステリック部位への親和性の差が、フォルダマー間での基質選択性の差であると考えられる。

2-Aminocyclopentanecarboxylic acid (ACPC), 12mer (S), 12mer (S), (S), (S), S, S There is a high level of activity, and the purpose of the study is to make progress in the field of research. In order to synthesize the acid residues, it is necessary to show the activity of the compounds in the order of 6, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 4, 4, 5, 5, 5, 4, 4, 5, 5, 4, 5, 5, 5, 4, 5, 5, 4, 4, 5, 5, 4, 4, 5, 5, 4, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 4, 5, 4, 5, 5, 4, 5, 4, 5, 4, 5, 4, 4, 5, 4, 4, 5, 4, 4, 4, 5, 4, 4, 5, 4, 4, 4, 5, 4, 4, 4, 4, 5, 4, 4, 4, 5 In the first place, there is no obvious difference between the two groups in terms of their activity and activity. Fmoc solid-phase synthesis was carried out in order to synthesize β-phase and HPLC. The target substance was determined by the molecular weight measurement of the MALDI-MS. The inhibitory activity was determined by the determination of the inhibitory activity, the determination of the most harmful activity, the location of the functional base, the location of the functional base, the position of the The inhibitory activity of cell line and cell line was determined by the determination of acid residue and acid residue in order to determine the inhibitory activity. The combination of light and sex is used in the treatment of light and sex. The combination of light and sex is used in S-12-Bpa. The combination of light and sex, the location of action, the location of action. The effect of the combined part of the base and the base is to prevent the damage and the effect of the part. Please tell me that there is a difference between sex and sex, and that you can choose the difference in sex.

项目成果

Foldamer as _Y-Secretase Inhibitor : Effect of Side Chain Structure

Foldamer 作为_Y-分泌酶抑制剂：侧链结构的影响

• 发表时间: 2012
• 作者: 今村優希;大沢智子;梅澤直樹;富田泰輔;岩坪威;加藤信樹;樋口恒彦
• 通讯作者: 樋口恒彦

Synthesis of helical β-peptides with γ-secretase inhibitory activity.

具有γ-分泌酶抑制活性的螺旋β-肽的合成。

• 发表时间: 2010
• 作者: Yuki Imamura;Naoto Watanabe;Satoko Osawa;Naoki Umezawa;Taisuke Tomita;Takeshi Iwatsubo;Nobuki Kato;Tsunehiko Higuchi
• 通讯作者: Tsunehiko Higuchi

基質認識機構探索をめざしたγセクレターゼ阻害フォルダマーの開発

开发γ-分泌酶抑制折叠体以探索底物识别机制

• 发表时间: 2011
• 作者: 今村優希;大沢智子;梅澤直樹;富田泰輔;岩坪威;加藤信樹;樋口恒彦
• 通讯作者: 樋口恒彦

γセクレターゼ阻害能を持つヘリカルなフォルダマーの開発

具有γ-分泌酶抑制能力的螺旋折叠体的开发

• 发表时间: 2010
• 作者: 今村優希;渡邊直登;大沢智子;梅澤直樹;富田泰輔;岩坪威;加藤信樹;樋口恒彦
• 通讯作者: 樋口恒彦

Effect of Helical Conformation and Side-Chain Structure on y-Secretase Inhibition by β-Peptide Foldamers : Insight into Substrate Recognition

螺旋构象和侧链结构对 β-肽折叠体抑制 y-分泌酶的影响：深入了解底物识别

• DOI: 10.1021/jm301306c
• 发表时间: 2013
• 期刊: J. Med. Chem.
• 影响因子: 7.3
• 作者: Yuki Imamura;Naoki Umezawa;Satoko Osawa;Naoaki Shimada;Takuya Higo;Satoshi Yokoshima;Tohru Fukuyama;Takeshi Iwatsubo;Nobuki Kato;Taisuke Tomita;Tsunehiko Higuchi
• 通讯作者: Tsunehiko Higuchi