軸索ガイダンス分子ドラキシンの神経回路形成機能とそのシグナル機構解明

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我々は、draxinと名付けた軸索ガイダンス分子を発見した。Draxin遺伝子欠損マウスでは、脳梁など前脳の交連神経が欠失し、海馬の細胞死による萎縮が生じる、など中枢神経系に重篤な異常が生じる。これまでに１）海馬の神経細胞死と２）視床－皮質回路形成異常について主に解析した。海馬歯状回において、draxinが生後直後そして成体においても顆粒細胞プロジェニタに対して神経栄養因子として機能し、その生存に寄与していることが明らかになった。Draxinに結合する受容体分子としてUnc5ファミリー、DCC、Neogeninなどを見出しており、海馬歯状回におけるこれらの分子の発現解析を行ったところ、神経新生の場であるsub-granular zoneにおいてNeogeninとDCCが発現していた。DCCとNeogeninが、draxinをリガンドとするdependence receptorとして機能する可能性が示唆された。一方、draxin遺伝子欠損マウスに観察される視床－皮質投射異常におけるdraxinの役割を解析するために、サブプレート神経を含む大脳新皮質に発現するdraxinの機能を調べるために、pCAGGSプロモーター下にloxpを両端に持つβ-geoとさらに下流にdraxin-IRES-eGFPを持つトランスジェニックマウスを作成した。draxin-/-との交配により得られるTG－draxin-/-マウスとEmx1-Creマウスを交配させ、draxin遺伝子欠損マウスにおいて大脳新皮質特異的にdraxinの発現を誘導した。その結果、多くの視床皮質軸索が大脳新皮質に向かって投射する事が分かった。この結果から、サブプレートを含む大脳新皮質に発現するdraxinの視床ー皮質投射回路形成における重要性が示唆された。