Role of the MAPK pathway in the MGMT expression of glioma stem cells

MAPK通路在胶质瘤干细胞MGMT表达中的作用

• 批准号: 23791585
• 负责人: SATO Atsushi
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yamagata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23791585/
• 关键词: グリオーマ; 腫瘍幹細胞; 薬剤耐性; 化学療法; テモゾロミド; MGMT; 脳腫瘍; がん幹細胞

The gene encoding O^6-methylguanine DNA methyltransferase MGMT, which removes the methyl group attached by temozolomide, is often silenced by promoter methylation in glioblastoma but is nevertheless expressed in a significant fraction of cases and is therefore regarded as one of the most clinically relevant mechanisms of resistance against temozolomide. This study provide lines of evidence that the MEK-ERK-MDM2-p53 pathway plays a critical role in the regulation of MGMT expression, using stem-like glioblastoma cells. This study show that, MEK inhibition reduced MDM2 expression and that inhibition of either MEK or MDM2 resulted in p53 activation accompanied by p53-dependent downregulation of MGMT expression. MEK inhibition rendered otherwise resistant stem-like glioblastoma cells sensitive to temozolomide, and combination of MEK inhibitor and temozolomide treatments effectively deprived stem-like glioblastoma cells of their tumorigenic potential. This findings suggest that targeting of the MEK-ERK-MDM2-p53 pathway in combination with temozolomide could be a novel and promising therapeutic strategy in the treatment of glioblastoma.

编码O^6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶MGMT的基因，可以去除替莫唑胺附着的甲基，在胶质母细胞瘤中经常被启动子甲基化沉默，但仍然在相当一部分病例中表达，因此被认为是临床上最相关的替莫唑胺耐药机制之一。本研究利用干细胞样胶质母细胞瘤细胞，提供了MEK-ERK-MDM2-p53通路在MGMT表达调控中起关键作用的证据。本研究表明，抑制MEK可降低MDM2的表达，抑制MEK或MDM2均可导致p53激活并伴有p53依赖性的MGMT表达下调。MEK抑制使原本耐药的干细胞样胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺敏感，MEK抑制剂和替莫唑胺联合治疗有效地剥夺了干细胞样胶质母细胞瘤细胞的致瘤潜能。这些发现表明，靶向MEK-ERK-MDM2-p53通路联合替莫唑胺可能是治疗胶质母细胞瘤的一种新颖而有前景的治疗策略。

项目成果

グリオーマ幹細胞における分化誘導因子FOXO3 をターゲットとした治療法の開発

开发针对神经胶质瘤干细胞分化诱导因子 FOXO3 的治疗方法

• 发表时间: 2012
• 作者: 齋藤竜太;他3名;佐藤篤
• 通讯作者: 佐藤篤

Targeting JNK for therapeutic depletion of stem-like glioblastoma cells.

• DOI: 10.1038/srep00516
• 发表时间: 2012
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Matsuda, Ken-ichiro;Sato, Atsushi;Okada, Masashi;Shibuya, Keita;Seino, Shizuka;Suzuki, Kaori;Watanabe, Eriko;Narita, Yoshitaka;Shibui, Soichiro;Kayama, Takamasa;Kitanaka, Chifumi
• 通讯作者: Kitanaka, Chifumi

MEK inhibition enhanced temozolomide treatment of glioma stem cells via MGMT down-regulation

MEK 抑制通过 MGMT 下调增强替莫唑胺对神经胶质瘤干细胞的治疗

• 发表时间: 2011
• 作者: 野尻崇;細田洋司;三浦浩一;木村亨;井上匡美;新谷康;南正人;澤端章好;中桐伴行;舟木壮一郎;奥村明之進;佐藤篤
• 通讯作者: 佐藤篤

MEK 経路阻害によるMGMT 発現およびテモゾロミド感受性に関する検討

MEK通路抑制对MGMT表达及替莫唑胺敏感性的研究

• 发表时间: 2011
• 作者: Saito R;他5名;佐藤篤
• 通讯作者: 佐藤篤

グリオーマ幹細胞におけるFoxO3aを介した分化と造腫瘍能の制御

FoxO3a介导的神经胶质瘤干细胞分化和致瘤性的调节

• 发表时间: 2011
• 作者: Hatakeyama K;Kaneko MK;Kato Y;Ishikawa T;Nishihira K;Tsujimoto Y;Shibata Y;Ozaki Y;Asada Y.;佐藤篤
• 通讯作者: 佐藤篤