Genetische Mechanismen der Invasion und Metastasierung von Kolonkarzinomen

点击翻译按钮获取中文摘要

Ziel dieses Projektes ist es, ein genetisches Modell für metastasierende Dickdarmkarzinome zu etablieren und damit die Funktion von Metastasierungs-regulierenden Genen zu untersuchen. Dazu steht uns die Mauslinie APC163 N zur Verfügung, die im Vergleich zu anderen APC Mäusen eine reduzierte und langsamere Entstehungsrate kolorektaler Karzinome aufweist. Wir wollen durch Einkreuzen der APC1638N Linie in die Mausstämme AKR und Balb/c die Anzahl an Darmpolypen weiter reduzieren und damit die Lebenserwartung der Tiere und die Häufigkeit der Lebermetastasen erhöhen. Diese Mauslinie wird dann benutzt, um die Bedeutung von FHL Koaktivatoren für die lokale und systemische Ausbreitung von Karzinomen zu untersuchen und transkriptionell regulierte Targetgene zu isolieren, die dabei eine Rolle spielen. Die Four-and-a-half-LIM-Domänen Proteine FHL2 und FHL3 sind transkriptionelle Coaktivatoren, die einerseits mit Integrinen an der Innenseite der Zellmembran, zum anderen aber auch im Zellkern mit Transkriptionsfaktoren wechselwirken. Wir haben in Vorarbeiten zeigen können, daß die nukleäre Translokation von FHL2 und FHL3 unter dem Einfluß aktivierter Rho Kinasen erfolgt und in Adenokarzinomen mit Dedifferenzierung und Invasivität korreliert. Deshalb wollen wir FHL2 und FHL3-Defektmutationen in das genetische Modell für metastasierende Dickdarmkarzinome einkreuzen und nach phänotypischer Analyse mittels vergleichender cDNA Array Hybridisierungen aus Geweben und Tumoren dieser Mausmodelle FHL-Targetgene isolieren und hinsichtlich ihrer Regulation in humanen kolorektalen Karzinomen überprüfen.