Bedeutung des Transkriptionsfaktors NF-kB als Inhibitor der Apoptose von Kardiomyozyten

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Die Apoptose von Kardiomyozyten trägt zur Progredienz der Herzinsuffizienz auf dem Boden verschiedener Grunderkrankungen bei. Die Charakterisierung anti-apoptischer Signalpfade in Kardiomyozyten könnte daher neue Ansatzpunkte zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufs und zum pathogenetischen Verständnis liefern. Hierzu soll in dem hier vorgestellten Projekt die Hypothese überprüft werden, daß die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB in Kardiomyozyten einen apoptose-protektiven Effekt hat. Durch Überexpression der "NF-kB inducing kinase" (NIK) sowie der nicht degradierbaren, inhibierenden Untereinheit IkB-aDN soll zunächst der Effekt der spezifischen Aktivierung respektive Inhibition dieses Transkriptionsfaktors auf die Apoptose-rate von Kardiomyozyten untersucht werden. Anschließend wird die Bedeutung der anti-apoptotischen Proteine iAP-1, iAP-2 und x-iAP untersucht. Die Promotorregionen dieser Proteine enthalten NF-kB Bindungsstellen. Es wird geklärt werden, welche Bedeutung diese Bindungsstellen für die Expression dieser Proteine in Kardiomyozyten haben und bei welchen apoptose-induzierenden Stimuli diese Proteine die Apoptose von Kardiomyozyten inhibieren können. Anschließend sollen die Signalwege zur NF-kB Aktivierung in Kardiomyozyten untersucht werden, dabei soll neben der Phosphorylierung und Degradation der inhibierenden Untereinheit IkB-a insbesondere die Modulation der NF-kB abhängigen Transaktivierung geklärt werden. Es wird erwartet, daß durch diese Untersuchungen neue Ansatzpunkte für eine Inhibition der Apoptose von Kardiomyozyten in vivo identifiziert werden.