Untersuchung der Chemie, Biosynthese und des Wirkmechanismus von Sekundärmetaboliten aus dem Actinomyceten Verrucosispora sp.

通过对Tübingen大学微生物/生物技术研究所Fiedler工作组的生物学筛选，从海洋疣孢放线菌中培养筛选出三种分离菌株，并根据菌株的特性，产生Abyssomicine和对氨基苯甲酸生物合成途径。生物合成是抗感染研究中的一个重要靶点，也是药物研究的重要领域。一种Abyssomicine的部分结构在一种Chorisminsäure的Lösungskonformation中具有很大的优势，可以作为底物或类似物，在生物合成途径中，这是一种快速的韦尔登。Abyssomicin C在Michael-Akzeptor-Eigenschaften hin中的结构细节，是一种不可逆的、可调节的结合和靶向酶的机制。本研究的主要目的是研究对氨基苯甲酸生物合成酶的活性，以及对阿比霉素C的抑制剂韦尔登的作用，同时也发现了对氨基苯甲酸生物合成酶的抑制剂韦尔登，并将其应用于对氨基苯甲酸生物合成酶的抑制剂韦尔登。该假设是一个不可逆的绑定，该Zielenzym将被韦尔登。In Fall einer Bestätigung würde es sich um einen sehr interessanten，wenn nicht sogar neuen Wirkmechamnismus bei natürlichen Antibiotika handeln，der in die Reihe enterprise irreversibler Wirkmechanismen anderer Antibiotika z.B.环氧化物（Ringöffnung）、青霉素（Öffnung des Lactams）和烯二素-抗生素（Bermann- Zyklisierung）是一种。生物合成需要一种同位素标记物，聚酮型的生物合成需要更大的分子量。本文采用分子生物学的方法，通过对生物合成和聚酮合成酶的体外合成的研究，发现了体外合成的生物合成过程中的聚集性和抗自身应激性的韦尔登，并对生物合成过程中的聚集性和抗自身应激性进行了研究。

Aus Kulturfiltraten von marinen Actinomyceten der Gattung Verrucosispora wurden durch gerichtetes biologisches Screening der Arbeitsgruppe Fiedler (Mikrobiologie/Biotechnologie Universität Tübingen) drei Verbindungen isoliert und durch den Antragsteller charakterisiert, die Abyssomicine genannt wurden und den p-Aminobenzoesäure-Biosyntheseweg hemmen. Dieser Biosyntheseweg ist ein bedeutendes Target in der Antiinfektiva-Forschung und ist auch für den Pflanzenschutz interessant. Eine Partialstruktur der Abyssomicine zeigt grosse Ähnlichkeiten zu einer Lösungskonformation von Chorisminsäure und kann deshalb als Substratmimetikum oder sogar Übergangszustands-Analogon, das in diesem Biosyntheseweg inhibitorisch wirksam ist, aufgefasst werden. Weitere strukturelle Details weisen bei Abyssomicin C auf Michael-Akzeptor-Eigenschaften hin, die ein Wirkprinzip unter irreversibler, kovalenter Bindung an das Target-Enzym wahrscheinlich machen. Im Rahmen des beantragten Projekts sollen die Zielenzyme des p-Aminobenzoesäure-Biosynthesewegs, die von Abyssomicin C inhibiert werden, ausfindig gemacht werden und gegenüber anderen von Chorismat abzweigenden Biosynthesewegen abgegrenzt werden. Die Hypothese einer irreversiblen Bindung an das Zielenzym soll verifiziert werden. Im Fall einer Bestätigung würde es sich um einen sehr interessanten, wenn nicht sogar neuen Wirkmechamnismus bei natürlichen Antibiotika handeln, der in die Reihe prominenter irreversibler Wirkmechanismen anderer Antibiotika z.B. Epoxide (Ringöffnung), Penicillinen (Öffnung des Lactams) und Enediin-Antibiotika (Bermann- Zyklisierung) einzuordnen ist. Durch den Einsatz isotopenmarkierter Verbindungen wird die Biosynthese untersucht, die möglicherweise dem Polyketid-Typ zuzuordnen ist. Mit molekularbiologischen Methoden wird das Biosynthesegencluster und die Selbstresistenz der Abyssomicine charakterisiert werden um Rückschlüsse bezüglich des Ablaufs der Biosynthese und den Aufbau der Polyketidsynthase zu erhalten, die wahrscheinlich an der Biosynthese dieser ungewöhnlich komplexen Strukturklasse beteiligt ist.