胎盤特異的に発現する増殖因子シグナル調節タンパク質による胎盤の発達や機能の制御

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Nik-related kinase（NRK）は哺乳類細胞の増殖を抑制し、細胞死を促進する。また、生体内では胎盤に特異的に発現して胎盤の過形成を抑制し、分娩を促す役割も果たす。本研究では、NRKやその関連タンパク質の細胞内機能を詳細に解明し、NRKを介した胎盤の発達や機能制御の分子機構を明らかにすることを目指している。本年度は、まず、NRKが細胞増殖を抑制する分子機構を解析した。NRKのCNHドメインの塩基性配列が哺乳類の祖先で新たに獲得され、この配列を介してNRKは細胞膜と相互作用することがわかった。さらに、細胞膜付近に局在化したNRKはCK2-PTEN-AKT経路を介して増殖因子シグナルであるAKTシグナルを抑制することがわかった。次に、NRKが細胞死を促進する分子機構を解析した。アポトーシスが起こる際にNRKがカスパーゼによって限定分解を受け、これにより生じたCNHドメインを含む断片がアポトーシスの進行を促進することを確認した。さらに、この作用にはCNHドメインの塩基性配列が必須であった。また、アポトーシス誘導時にCNHドメインと結合する細胞膜タンパク質を複数同定することに成功し、その一部はアポトーシスへの関与が知られていた。NRK欠損がマウスの胎盤や胎仔の発達に及ぼす影響については、これまでC57BL/6系統で調べてきた。しかし、胎盤の発達異常が胎仔に及ぼす影響を調べるためには「胎盤/胎仔の重量比」がより小さい129系統の方がモデルとして適していると考えた。そのために、NRK欠損マウスを129系統マウスと掛けあわせ、コンジェニックマウスの作製を進めた。NRK欠損により分娩誘発が阻害されるしくみを解明するために東京医科歯科大学金井教授らと共同研究を行い、NRKは妊娠を維持して分娩を抑制する胎盤性ラクトゲンなどのホルモン産生を弱める働きがあることを明らかにした。