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アレキサンダー病患者由来iPS細胞を用いたアストロサイトの病的変化誘発因子の探索

利用亚历山大病患者的 iPS 细胞寻找诱发星形胶质细胞病理变化的因素

基本信息

批准号：
22K07878
负责人：
近藤洋一
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07878/
关键词：
アレキサンダー病アストロサイト脱髄 iPS細胞 GFAP

项目摘要

アレキサンダー病研究において忠実な動物モデルができないのは、ヒトのアストロサイトがマウスなどと比べてより複雑な機能をもっているためであるとの仮説のもと、アレキサンダー病患者由来iPS細胞から誘導したグリア細胞を脳内にもつキメラマウスを作製して動物モデルとすることを試みている。これまでアレキサンダー病特異的グリア細胞キメラマウスの組織学的解析を進めていたが、アレキサンダー病の病理学的特徴であるローゼンタール線維がヒトアストロサイト内に出現しなかったため、その原因を考察してきた。まずアレキサンダー病発症にはグリア線維性酸性蛋白（GFAP）の遺伝子変異だけでは不十分で、何らかのトリガーとなるもの（例えば炎症性のシグナル）が関わって初めてアストロサイトの機能異常が生じるのではないかと考えて、脳内炎症環境の一側面としての酸化ストレスをin vitroで付加する実験を行った。H2O2を培地に添加することで正常アストロサイト内でもローゼンタール線維様の凝集物が生成するが、患者由来アストロサイトの場合、より低濃度のH2O2添加でも凝集物がみられることがわかった。さらに例数を増やすほか、他の炎症関連蛋白や低酸素負荷によるローゼンタール線維の生成を試みて結果をまとめ論文化する方針である。in vivo実験では、中枢神経系の部位特異的（すなわち前脳背側・腹側、脊髄背側・腹側）にアストロサイトを誘導することに成功した。ただし、これら細胞をマウス脳内に移植してキメラマウスとするには、アストロサイトが分化し過ぎているために十分な移植片を形成しないという問題を生じている。

アレキサンダー disease research において中実なanimal モデルができないのは、ヒトのアストロサイトがマウスなどと比べてよりFU雑な function をもっているためであるとの仮说のもと, アレキサンダー disease patient-derived iPS cells から-induced したグリアcells The cell を脳内にもつキメラマウスをproduces the してanimal モデルとすることをtrial みている.これまでアレキサンダー disease-specific グリアcell キメラマウHistological analysis of the disease Characteristics of Neo-Confucianismイト内にappearsしなかったため、そのcauseをinvestigationしてきた. The legacy of まずアレキサンダー disease にはグリアGFAP伝子変义だけでは不十で、何らかのトリガーとなるもの（eg.えばinflammatory性のシグナル）が关わって初めてアストロサイトの无生じるのThe acidification of the inflammatory environment in the body vitroで富加する実験を行った. H2O2 is added to the ground and is added to the normal system and the agglomerate is generated in the normal system.が、Patient origin: アストロサイトの occasion, よりlow concentration のH2O2 added でもagglutinate がみられることがわかった. The number of cases of さらにを嗗やすほか、his inflammation-associated protein やlow acid load によるローゼンタール线dimensionalのGenerationをTrialみてResultをまとめthesis CultureするPrincipleである. In vivo にアストロサイトを induction of することに was successful in in vivo すアストロサイトを that is specific for the central nervous system (すなわち前脳dorsal and ventral, spinal cord dorsal and ventral).ただし, これら cell をマウス脳内に transplant してキメラマウスとするには, アストロサイトがdifferentiationしpassぎているために十なgraftをformationしないというproblemを生じている.