悪性腫瘍に対するペプチド免疫療法の開発

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近年の造血細胞移植技術の進歩で急性骨髄性白血病(AML)患者の生命予後は改善したとはいえ、未だその長期生存率は4割程度に留まる。AML患者に治癒をもたらすには、抗がん剤治療後も僅かに残存している薬剤耐性白血病細胞を駆逐することが必須と考える。我々はこれまでに細胞表面抗原CD34^+/CD38^-細胞分画に薬剤耐性AML細胞が濃縮して存在していることを報告している(Int J Cancer 2011 ; 128:2317)。この薬剤耐性白血病細胞分画が特異的に発現している分子を標的として、白血病の再発を予防する免疫治療法の開発をめざして研究を開始した。治療標的分子候補として、白血病細胞の無秩序な細胞増殖に寄与しているであろう分裂期キナーゼを考えた。結果(1) : AML患者から採取した白血病細胞からCD34^+/CD38^-AML細胞(薬剤耐性白血病細胞を豊富に含む)とCD34^+/CD38^+AML細胞をautoMACS(ミルテニーバイオテク株式会社)を使って分離し、これらの細胞からRIAを抽出した。そしてreal-time RT-PCRで各種分裂期キナーゼファミリーに属するキナーゼ遺伝子の発現レベルを定量化したところ、オーロラキナーゼAの発現レベルがCD34^+/CD38^-AML細胞で有意に高くなっていることを見出した。健常人から採取したCD34^+正常造血前駆細胞でのオーロラキナーゼAの発現は白血病細胞のそれよりも有意に低いことを確認後、オーロラキナーゼAの白血病細胞における機能解析に着手した。結果 : (2)オーロラキナーゼAを標的としたshRINA発現レンチウイルスをCD34^+/CD38^-AML細胞に感染させその発現をノックダウンすると、それらの細胞のコロニー形成活性はコントロールshRNA感染細胞のそれと比較して有意に減弱した。また、オ_ーロラキナーゼA阻害薬を用いてその活性を阻害するとCD34^+/CD38^-AML細胞のコロニー形成活性は減弱した。また、ヒト化AMLマウスにオーロラキナーゼA阻害剤を投与すると、コントロール溶媒を投与したマウスと比較して有意な延命効果が確認された。これらのことから、薬剤耐性AML細胞を駆逐するにおいて、オーロラキナーゼAは有望な治療標的分子と考えられた(Yang J, 2013 ; 133 : 2706)。