膵ベータ細胞の老化速度は環境要因で遅延させることができる

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我々は、常染色体優生遺伝で糖尿病を発症するモデルマウスを確立した。遺伝子マカ-を用いた検索により責任遺伝子は7番染色体70cMに存在することが明らかになった。病理学的検討によりこのマウスでは膵ベータ細胞の増殖低下から相対的ベータ細胞の不足をきたし糖尿病を発症することが判明した。本研究においては、(1)摂取エネルギーの抑制による膵ベータ細胞増殖能への影響、(2)エネルギー抑制の作用点と遺伝子異常との関連、の2点について検討した。(1)摂取エネルギーの抑制による膵ベータ細胞の細胞増殖能への影響:生後10週よりエネルギー制限を行い25週齢まで経過を観察した。その結果、エネルギー制限により血糖は、対照群糖尿病マウスに比較し低下した。23週齢からベータ細胞の細胞回転を見る目的でBrdUを投与しS期ベータ細胞の頻度を計測した。その結果、正常Wildマウスでは、生理的血糖の範囲で細胞増殖が厳重なコントロールのもとに制御されているのに対し、糖尿病マウスでは血糖には反応せずS期細胞の頻度は低値を示した。これらのことから、ベータ細胞の増殖の抑制が有るものと考えられた。(2)エネルギー抑制の作用点と遺伝子異常との関連:初期糖尿病期にあたる10週齢でマウスを屠殺し、膵ベータ細胞の微細構造を観察した。その結果、膵アルファ細胞では著変は認められなかった一方、ベータ細胞のEndoplasmic reticulumおよびミトコンドリアに著明な変化が見られた。Endoplasmic reticulumは、拡張と増殖が認められ、細胞質の大部分を占有していた。ミトコンドリアは膨化しているものや、クリステ構造が破壊されていた。細胞質のinsulin顆粒の密度はひくく、インスリン不足を示唆する所見であった。以上から、Mody4による異常はベータ細胞のERおよびエネルギー産生をも巻き込む異常で有ることが判明した。