脳動脈瘤多発家系を用いた責任遺伝子の解明

利用多发性脑动脉瘤家族阐明相关基因

基本信息

批准号：
15012231
负责人：
小泉昭夫
金额：
$ 2.82万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012231/
关键词：
脳動脈瘤くも膜下出血家系遺伝子連鎖解析 ApoE

项目摘要

脳動脈瘤の破裂による死亡は、全死因の2%を占め、形成には遺伝的要因が存在する。我々は、脳動脈瘤形成に関わる遺伝子の検索を行った。1家系に3名以上の脳動脈瘤、あるいはくも膜下出血を有する29家系の125名を解析対象とした。解析対象者はくも膜下出血あるいは脳動脈瘤を証明されたもの、60歳以上でMRAにより脳動脈瘤が無いことが確認されたものとした。検索は2段階方式で行った。まずはじめに10cMの精度で全ゲノムのmappingを行い、p<0.05以下の領域を抽出した。ついで、1-2cMの解像度でFine mappingを行い、p<0.05を遺伝子座候補領域とした。解析では、非発症者は形質不明として処理した。解析には、遺伝形式を仮定しないノンパラメトリック法を用い、NPLを計算した。解析ソフトは、Genehunter、およびMerlinを用いた。75%、50%、25%のlocus homogeneityを仮定した場合、29家系における検出力はそれぞれ、99.7%、93%、52%であった。1段目の全ゲノム解析では、Ch12,Ch15,Ch17,Ch19,Ch20およびChXが、抽出された。ついで、Fine mappingの結果、Ch17(D17S2196,NPL=3.18)、Ch19(D19S412NPL=1.82),ChX(DXS8019,NPL=1.98)の3領域を遺伝子座候補領域とされた。これら領域のうち、Ch19,ChXは、フィンランドから報告されている家系と共通した遺伝子座である。Ch19の連鎖領域にあるAPOE遺伝子の多型がくも膜下出血と相関すると報告されているため、検証した。発症者においては、ApoE2-=1.9%,ApoE3=88.7%,ApoE4=9.4%であり日本人のアリル頻度と差は無く原因遺伝子とは考えられなかった。

由脑动脉瘤破裂引起的死亡占死亡原因的2％，其形成中存在遗传因素。我们搜索了参与脑动脉瘤形成的基因。该分析是对一个家庭中29个患有脑动脉瘤或蛛网膜下腔出血的125例患者进行的分析。分析的受试者是那些已证明蛛网膜下腔出血或脑动脉瘤的受试者，并在60岁或以上的MRA确认没有脑动脉瘤。搜索以两步的方式进行。首先，将整个基因组的精度为10 cm进行映射，并提取了P <0.05或更少的区域。然后，以1-2厘米的分辨率进行精细映射，并将p <0.05用作候选基因座区域。在分析中，非发病患者被视为未知性状。为了进行分析，使用不假定遗传形式的非参数方法计算NPL。 Genehunter和Merlin使用了分析软件。假设基因座的同质性为75％，50％和25％，29个家庭的功率分别为99.7％，93％和52％。在第一阶段的整个基因组分析中，提取了CH12，CH15，CH17，CH19，CH20和CHX。接下来，由于精细映射，将三个CH17（D17S2196，NPL = 3.18），CH19（D19S412NPL = 1.82）和CHX（DXS8019，NPL = 1.98）的区域用作候选区域。在这些区域中，CH19和CHX是芬兰报告的基因基因座。我们进行了测试，因为据报道，CH19连锁区域中APOE基因的多态性与蛛网膜下腔出血相关。在发生这种疾病的患者中，APOE2- = 1.9％，APOE3 = 88.7％，APOE4 = 9.4％，而日本人的等位基因频率没有差异，并且不被认为是病变基因。