Selektive Proteinkinase-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen Neurodegeneration

寡聚体和Tau-细丝的高磷酸化Tau-蛋白的连续聚集是与阿尔茨海默病（AD）类似的Tauopathien神经元变性的细胞内病变的主要原因。Der Tau-Aggregation in vivo geht immer eine erhöhte Tau-Phosphorylierung voran，die eine Vorbedingung für die Filamentbildung bei diesen Erkrankungen darstelt.两种高磷酸化酶分别为糖原合成酶激酶3（GSK3）和凝血酶抑制激酶5（CDK5）。Kinasen活动的减少可以减少Zellen的神经退行性变。Für eine spezietheAktivitätsminderung dieser Kinasen sind selektive Inhibitoren erforderlich. GSK-3 β或CDK5/p25-Inhibitoren的抑制剂具有更高的选择性，它们也可抑制Zellzykluskinasen并产生更大的酶抑制效应。我们正在研究中性功能性1-氮杂-9-氧杂蒽对GSK 3的选择性抑制作用，其选择性抑制指数> 200，在韦尔登转基因小鼠中对Tau-高磷酸化、-聚集和Verhalten有效。GSK3和/或CDK5/p25的结构-免疫学特性可通过对正常动物（Zellzyklus）的相关氨基进行的测定来确定，并通过Zellkulturmodell最佳韦尔登试验来确定。

Die kontinuierliche Aggregation von hyperphosphoryliertem Tau-Protein zu Oligomeren und zu Tau-Filamenten ist die Hauptursache für die intrazellulär bedingte neuronale Degeneration bei Tauopathien wie der Alzheimerschen Erkrankung (AD). Der Tau- Aggregation in vivo geht immer eine erhöhte Tau-Phosphorylierung voran, die eine Vorbedingung für die Filamentbildung bei diesen Erkrankungen darstellt. Zwei maßgeblich an der Tau-Hyperphosphorylierung beteiligte Enzyme sind die Glykogensynthase Kinase 3 (GSK3) und die Zyklin-abhängige Kinase 5 (CDK5). Eine Verminderung der Aktivität der Kinasen kann zu einer Reduktion der neurofibrillären Degeneration der Zellen führen. Für eine spezifische Aktivitätsminderung dieser Kinasen sind selektive Inhibitoren erforderlich. Bislang erhältliche GSK-3β oder CDK5/p25-Inhibitoren sind hierfür unzureichend selektiv, da sie auch Zellzykluskinasen inhibieren und damit unerwünschte zytostatische Effekte induzieren. Wir entwickeln neuartige funktionalisierte 1-Aza-9-oxafluorene als selektive Inhibitoren mit Selektivitätsindices > 200 für die GSK3, die auf ihre Effekte auf die Tau- Hyperphosphorylierung, -Aggregation, und Verhalten in einem transgenen Mausmodell untersucht werden sollen. Struktur-Wirkungsbeziehungen in der Hemmung von GSK3 und/oder CDK5/p25 sollen in der Adressierung relevanter Aminosäuren im Vergleich zu anderen (Zellzyklus)kinasen aufgezeigt und durch Testung im Zellkulturmodell bestätigt werden.