Bedeutung des Transkriptionsfaktors Nrf-2 für die Hämochromatose und die alkoholische Lebererkrankungen

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In dem beantragten Projekt soll die Bedeutung des Transkriptionsfaktors Nrf-2 für Eisenspeicherkrankheiten und die alkoholische Lebererkrankung untersucht werden. Die Arbeiten werden in WT, Hfe^ und Nrf-2v7Hfev~ DKO Mäusen mit und ohne Alkholbelastung durchgeführt. Diese Arbeiten beruhen auf unseren Untersuchungen in einem Mausmodell der hereditären Tyrosinämie Typ-1 (HT-1). Sowohl in der HT-1 also auch in der Hämochromatose/ alkoholischen Lebererkrankung trägt oxidativer Stress entscheidend zur Pathophysiologie der Erkrankung bei, zudem sind diese Erkrankungen durch ein erhöhtes Karzinomrisiko charakterisiert. In Fah~ ~ Mäusen konnten wir innerhalb von wenigen Tagen nach Beendigung der medikamentösen Therapie multiple Veränderungen in der Genexpression beobachten. Diese Veränderungen korrelieren mit einer deutlichen Beeinträchtigung des programmierten Zelltodes und des Proliferationsverhaltens. Ähnliche Veränderungen konnten auch in Mäusen mit ALE beobachtet werden. Wir nehmen an, dass diese frühen Veränderungen Schlüsselereignisse in der Karzinogenese sind und somit Ziele möglicher präventiver Strategien. Diese Veränderungen waren mit einer signifikanten Induktion von Zielgenen des Transkriptionsfaktor Nrf-2 assoziiert. Ziel ist es daher, die Rolle dieses Transkriptionsfaktor im Rahmen der Eisenstoffwechselerkrankungen, der alkoholischen Lebererkrankung und der kombinierten Eisenspeicher-/Alkoholerkrankung unter besonderer Berücksichtigung seiner Bedeutung für die Hepatokarzinogenese zu untersuchen. In weiterführenden Analysen soll die Interaktion Eisen, Alkohol, oxidativer Stress und Nrf-2 auf DNASchäden, Zelltodsensitivität und das Proliferationsverhalten von Hepatozyten genauer charakterisiert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen soll längerfristig die Möglichkeiten einer Chemoprophylaxe mittels Nrf-2 Induktoren bei Lebererkrankungen, die durch oxidativen Stress und ein erhöhtes Karzinomrisiko charakterisiert sind, evaluiert werden.