がん分子標的薬のOncocardiology研究

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本研究は、がん分子標的薬による心毒性機構の解明及び心毒性防御遺伝子の発見により臨床における心毒性の予防や制御の実現を目指す事を目的とする。そのため、独自の高感度高精度ハイスループットスクリーニングシステムを構築することにより、爆発的に増加しているがん分子標的薬の心毒性をリアルタイムに発見することを可能にする。さらに、新たに心毒性が見出されたがん分子標的薬の定量的心機能障害の特徴を明らかにする。またその心毒性メカニズムを心筋トランスクリープトミクスにより解析するだけではなく、心毒性制御を可能にする各がん分子標的薬の新規心毒性防御遺伝子を探索し、その作用機序を解明する。具体的には、以下の３層の新しいOncocardiology研究法を構築する。１）高感度ハイスループットin vivoフェノタイプスクリーニングシステム、２）定量的心機能イメージングシステム。３）心毒性が新しく見出されたがん分子標的薬については、心毒性発現濃度におけるトランスクリプトーム解析により、異常発現上昇遺伝子群と異常発現低下遺伝子群のネットワーク解析などから、心毒性防御遺伝子を解明する。すなわち本研究では、新しいin vivoハイスループットスクリーニングシステムを構築し、大規模ながん分子標的薬スクリーニングを実施する。この全自動高感度ハイスループットスクリーニングシステムを構築するため２種類の心筋に選択的蛍光タンパク質が発現する透明なゼブラフィッシュを創製する。心筋に限局したGFP（第１５染色体）が発現する透明なゼブラフィッシュMieKomachi009:MK009と、赤色蛍光蛋白質(mRFP)を接続したレポーター遺伝子を内在し心臓選択的にmRFPが発現するTg(myl7:mRFP):Tg017を、交配により透明化(nacre)し、MK069を創製することにより毒性機構スクリーニングを実現する。