がん分子標的薬のOncocardiology研究

癌症分子靶向药物的肿瘤心脏病学研究

• 批准号: 21H02670
• 负责人: 田中 利男
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02670/
• 关键词: ハイスループットスクリーニングシステム; 心毒性防御遺伝子; 心毒性機構解析; がん分子標的薬; ゼブラフィッシュ; ①ハイスループットスクリーニングシステム; ②心毒性防御遺伝子; ③心毒性機構解析; ④がん分子標的薬; ⑤ゼブラフィッシュ

本研究は、がん分子標的薬による心毒性機構の解明及び心毒性防御遺伝子の発見により臨床における心毒性の予防や制御の実現を目指す事を目的とする。そのため、独自の高感度高精度ハイスループットスクリーニングシステムを構築することにより、爆発的に増加しているがん分子標的薬の心毒性をリアルタイムに発見することを可能にする。さらに、新たに心毒性が見出されたがん分子標的薬の定量的心機能障害の特徴を明らかにする。またその心毒性メカニズムを心筋トランスクリープトミクスにより解析するだけではなく、心毒性制御を可能にする各がん分子標的薬の新規心毒性防御遺伝子を探索し、その作用機序を解明する。具体的には、以下の３層の新しいOncocardiology研究法を構築する。１）高感度ハイスループットin vivoフェノタイプスクリーニングシステム、２）定量的心機能イメージングシステム。３）心毒性が新しく見出されたがん分子標的薬については、心毒性発現濃度におけるトランスクリプトーム解析により、異常発現上昇遺伝子群と異常発現低下遺伝子群のネットワーク解析などから、心毒性防御遺伝子を解明する。すなわち本研究では、新しいin vivoハイスループットスクリーニングシステムを構築し、大規模ながん分子標的薬スクリーニングを実施する。この全自動高感度ハイスループットスクリーニングシステムを構築するため２種類の心筋に選択的蛍光タンパク質が発現する透明なゼブラフィッシュを創製する。心筋に限局したGFP（第１５染色体）が発現する透明なゼブラフィッシュMieKomachi009:MK009と、赤色蛍光蛋白質(mRFP)を接続したレポーター遺伝子を内在し心臓選択的にmRFPが発現するTg(myl7:mRFP):Tg017を、交配により透明化(nacre)し、MK069を創製することにより毒性機構スクリーニングを実現する。

This study aims to elucidate the mechanism of cardiotoxicity and the discovery of cardiotoxic defense genes, and to provide guidance for the prevention and control of cardiotoxicity in clinical settings. The high sensitivity and high accuracy of the molecular target can be achieved by constructing a molecular target system with high sensitivity and high accuracy. New cardiac toxicity has been identified and quantitative cardiac impairment characteristics of molecular targets have been identified. To explore and explain the mechanism of action of new cardiotoxic defense genes for each molecular target in the study of cardiotoxicity. Specifically, the following three layers of new Oncocardiology research methods were constructed. 1) High sensitivity in vivo, 2) Quantitative cardiac function 3) The analysis of the molecular target of cardiotoxicity, the concentration of cardiotoxicity, the abnormal occurrence, the abnormal occurrence. This study is aimed at constructing and implementing large-scale molecular target systems in vivo. This fully automatic high sensitivity light source system is constructed from two types of light source systems selected from the heart of the body. The light source system is developed from transparent light sources. The expression of GFP (chromosome 15) in the central nervous system was determined by Tg(myl7:mRFP):Tg017, MK009, MK 009, and MRFP (red fluorescent protein) in the central nervous system.

项目成果

ゼブラフィッシュ心毒性試験からoncocardiologyへの展開

从斑马鱼心脏毒性测试到肿瘤心脏病学的发展

• 发表时间: 2022
• 作者: Yagita K.;田中利男
• 通讯作者: 田中利男