脳血管攣縮における一酸化炭素(CO)/cGMPシグナリングの治療的役割

一氧化碳 (CO)/cGMP 信号在脑血管痉挛中的治疗作用

• 批准号: 13877395
• 负责人: 田中 利男
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13877395/
• 关键词: 脳血管攣縮; Heme Oxygenase-1; CO; cGMP; hemin; ラット

クモ膜下出血(SAH)後の遅発性脳血管攣縮は患者の予後を左右する病態である。我々は、Heme Oxygenase-1(HO-1)が、脳血管攣縮に対する内因性の抗攣縮分子であることを見出した。そこで、HO-1を介するシグナリング伝達機構の研究は、脳血管攣縮における新たな治療法の開発につながると考えた。我々はラット脳血管攣縮モデルにおける自家血注入量を変え、経時的に脳血管造影を行った。注入量により早期攣縮の程度に変化はなかったが、臨床的に問題となる遅発性攣縮では、自家血注入量依存性に攣縮が悪化した。これは、血腫成分が遅発性攣縮の原因であるためと考えられる。次にHO-1は生体における唯一のCO産生機構であり、グアニル酸シクラーゼ活性化を介しcGMP上昇させると考えられるため、脳血管攣縮におけるCO/cGMPシグナル解析を行った。COはNOに比べ長期存在し、作用を発揮すると考えられるが、NOは、脳血管攣縮という特殊な病態では血腫成分が存在するため強力に吸着されその効果を発揮できないと考えられる。そこで、COによるcGMP上昇が、抗脳血管攣縮効果に関与する可能性がある。そこで、heminの腹腔内投与によりHO-1を脳血管に誘導し、HO-1誘導後の脳血管にクモ膜下出血を起こさせ、cGMPレベルをEIA法にて定量した。生食投与の対照の群に比べ、hemin投与群では、脳動脈にHO-1が誘導され、hemin前投与によりSAH後の遅発性攣縮の改善が認められた。同時にhemin前投与では、生食投与群に比べ、クモ膜下出血後にcGMPの上昇を認めた。この上昇は、Antisense HO-1 oligo大槽内投与により抑制されるとともに、hemin投与により改善した攣縮は再び増悪した。さらに、遅発性攣縮の遅延が認められた。このことから、HO-1の抗血管攣縮効果にCO/cGMPの関与が示唆された。

亚蛛网膜下腔出血后（SAH）后晚期的脑血管痉挛是影响患者预后的病理状况。我们发现血红素加氧酶-1（HO-1）是脑血管痉挛的内源性脉冲分子。因此，我们认为，对通过HO-1传播机制的研究将导致开发用于脑血管痉挛的新处理。我们改变了大鼠脑血管痉挛模型中的自体注射量，​​并随着时间的推移进行了脑血管造影。尽管早期痉挛的程度没有根据注射量而变化，但早期痉挛的程度（这是一个临床问题）导致痉挛恶化，具体取决于自体血液注射量。这被认为是因为血肿成分是晚期发作痉挛的原因。接下来，HO-1是活生物体中唯一的CO生产机制，被认为可以通过鸟苷酸环化酶激活增加CGMP，因此进行了大脑血管痉挛中的CO/CGMP信号分析。人们认为CO存在比没有的更长的时间，并且发挥其作用，但是由于血肿成分的存在在一种称为大脑血管痉挛的特殊疾病中，因此被认为没有被强烈吸附，并且无法证明其作用。因此，由于CO引起的CGMP增加可能与抗脑血管痉挛作用有关。因此，HO-1通过腹膜内施用HO-1诱导HO-1，在HO-1诱导后导致蛛网膜下腔出血到大脑血管，并使用EIA方法对CGMP水平进行定量。与施用原始给药的对照组相比，在Hemin组的脑动脉中诱导了HO-1，而在SAH之后，静脉前的给药显示后期发作痉挛的改善。同时，与原始饮食组相比，在蛛网膜下腔出血后，静脉前的给药显示出CGMP的增加。施用反义HO-1寡核室内的反义抑制了这种增加，并且再次加剧了通过HEMIN给药改善的痉挛。另外，观察到延迟的发作痉挛。这表明CO/CGMP参与HO-1的抗垂直痉挛效应。

项目成果

M Sakaguchi: "Loss of nuclear localization of the S100C protein in immortalized human fibroblasts"RADIATION RESEARCH. 155. 208-214 (2001)

M Sakaguchi：“永生化人类成纤维细胞中 S100C 蛋白的核定位丢失”辐射研究。