脳血管攣縮における一酸化炭素(CO)/cGMPシグナリングの治療的役割

一氧化碳 (CO)/cGMP 信号在脑血管痉挛中的治疗作用

• 批准号: 13877395
• 负责人: 田中 利男
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13877395/
• 关键词: 脳血管攣縮; Heme Oxygenase-1; CO; cGMP; hemin; ラット

クモ膜下出血(SAH)後の遅発性脳血管攣縮は患者の予後を左右する病態である。我々は、Heme Oxygenase-1(HO-1)が、脳血管攣縮に対する内因性の抗攣縮分子であることを見出した。そこで、HO-1を介するシグナリング伝達機構の研究は、脳血管攣縮における新たな治療法の開発につながると考えた。我々はラット脳血管攣縮モデルにおける自家血注入量を変え、経時的に脳血管造影を行った。注入量により早期攣縮の程度に変化はなかったが、臨床的に問題となる遅発性攣縮では、自家血注入量依存性に攣縮が悪化した。これは、血腫成分が遅発性攣縮の原因であるためと考えられる。次にHO-1は生体における唯一のCO産生機構であり、グアニル酸シクラーゼ活性化を介しcGMP上昇させると考えられるため、脳血管攣縮におけるCO/cGMPシグナル解析を行った。COはNOに比べ長期存在し、作用を発揮すると考えられるが、NOは、脳血管攣縮という特殊な病態では血腫成分が存在するため強力に吸着されその効果を発揮できないと考えられる。そこで、COによるcGMP上昇が、抗脳血管攣縮効果に関与する可能性がある。そこで、heminの腹腔内投与によりHO-1を脳血管に誘導し、HO-1誘導後の脳血管にクモ膜下出血を起こさせ、cGMPレベルをEIA法にて定量した。生食投与の対照の群に比べ、hemin投与群では、脳動脈にHO-1が誘導され、hemin前投与によりSAH後の遅発性攣縮の改善が認められた。同時にhemin前投与では、生食投与群に比べ、クモ膜下出血後にcGMPの上昇を認めた。この上昇は、Antisense HO-1 oligo大槽内投与により抑制されるとともに、hemin投与により改善した攣縮は再び増悪した。さらに、遅発性攣縮の遅延が認められた。このことから、HO-1の抗血管攣縮効果にCO/cGMPの関与が示唆された。

<s:1> モ submembranous hemorrhage (SAH) followed by 遅 developed 脳 vascular contracture in patients followed by を left and right する pathological である. I 々 は, Heme Oxygenase 1 (HO 1) が, 脳 vascular contracture に す seaborne る endogenous の contracture resistance molecular で あ る こ と を shows し た. そ こ で を interfaces, HO - 1 す る シ グ ナ リ ン グ 伝 of institution の research は, 脳 vascular contracture に お け る new た な therapy の open 発 に つ な が る と exam え た. I 々 は ラ ッ ト 脳 vascular contracture モ デ ル に お け る their blood injection を - え and 経 に 脳 angiographic を line っ た. Degree of injection に よ り early contracture の に variations change は な か っ た が, clinical problem に と な る 遅 発 sex contracture で は, their blood injection dependency に contracture が 悪 change し た. The components of the hematoma are が遅 and the causes of the induced contracture are であるためと. Time に は HO - 1 birth body に お け る only の CO produced institutions で あ り, グ ア ニ ル acid シ ク ラ ー ゼ activeness を interface し cGMP rise さ せ る と exam え ら れ る た め, 脳 vascular contracture に お け る CO/cGMP シ グ ナ ル parsing line を っ た. CO は NO に than べ long-standing し, function を 発 swing す る と exam え ら れ る が, NO は, 脳 vascular contracture と い う な special pathological で は hematoma components exist が す る た め powerful に sorption さ れ そ の unseen fruit を 発 swing で き な い と exam え ら れ る. Youdaoplaceholder0 に で, COによるcGMP increase が, anti-脳 vasoconstriction effect に related to and する possibility がある. そ こ で, hemin の cast with intraperitoneal に よ り HO - 1 を 脳 induced vascular に し, HO - 1 after induction の 脳 vascular に ク モ membrane bleeding under を up こ さ せ, cGMP レ ベ ル を EIA method に て quantitative し た. Raw cast with の as の group of seaborne に than べ, cast with the group of hemin で は, 脳 artery に が HO - 1 induced さ れ, cast before hemin and に よ り after SAH の 遅 発 sex contracture の improve が recognize め ら れ た. At the same time, にhemin pre-administration compared with で で, raw food administration compared with group に, にcGMP levels increased after べ and <s:1> モ submembrane hemorrhage を recognized めた. Rising こ の は, Antisense oligo HO - 1 major groove and に よ り inhibit さ れ る と と も に, hemin cast and に よ り improve し た contracture は び again raised 悪 し た. Youdaoplaceholder0, 遅, aggressive contracture 遅, が, められた. The anti-vasoconstriction effect of <s:1> と ら, HO-1 <e:1> にCO/cGMP <e:1> is related to が indications された.

项目成果

M Sakaguchi: "Loss of nuclear localization of the S100C protein in immortalized human fibroblasts"RADIATION RESEARCH. 155. 208-214 (2001)

M Sakaguchi：“永生化人类成纤维细胞中 S100C 蛋白的核定位丢失”辐射研究。

H.Suzuki: "The Functional Significance of Heme Oxygenase-1 Gene Induction in a Rat Vasospasm Model"Acta Neurochir [Suppl]. 77. 89-91 (2001)

H.Suzuki：“大鼠血管痉挛模型中血红素加氧酶 1 基因诱导的功能意义”Acta Neurochir [增刊]。

Y.Nishimura: "Calcium-dependent Activation of NFIL3/E4BP4 Gene Expression by Calcineurin/NFAT and CaM kinase Signaling"J. Biol. Chem.. 276(23). 19921-19928 (2001)

Y.Nishimura：“钙调神经磷酸酶/NFAT 和 CaM 激酶信号传导对 NFIL3/E4BP4 基因表达的钙依赖性激活”J。

J.Morikawa: "Molecular Cloning of Novel Mouse and Human Putative Citrate Lyase β-Subunit"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 289. 1282-1286 (2001)

J.Morikawa：“新型小鼠和人类假定的柠檬酸裂解酶 β-亚基的分子克隆”Biochem. Commun. 289. 1282-1286 (2001)