Bcr-AblキナーゼによるmRNA半減期制御メカニズムの解明

阐明 Bcr-Abl 激酶的 mRNA 半衰期控制机制

基本信息

批准号：
16022248
负责人：
稲葉俊哉
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022248/
关键词：
CML apoptosis mRNA安定性制御 Bim Hsc70 コシャペロン

项目摘要

CMLでは病的芽球はほぼ正常に好中球まで成熟・分化するし、その細胞周期も特に早いわけではない。従ってCML慢性期の病態は、アポトーシス異常により説明される可能性がある。すなわち正常の造血前駆細胞ではサイトカイン欠乏時にBcl-2ファミリーに属するBH3細胞死誘導因子であるBimの発現が誘導され、細胞死に陥るが、Bcr-AblはBimの発現を抑制することにより、アポトーシスを抑制することがさまざまな実験システムで立証されてきた。サイトカインやBcr-AblによるBimの発現抑制はmRNAレベルによるものが重要であるので、転写調節によると当初考えられたが、意外にもそうではなく、mRNA半減期制御によるものであることが明らかとなった。その分子機序はヒートショック関連タンパク質であるHeat shock cognate protein 70(Hsc70)がBimやp27など特定のmRNAの3'非翻訳領域(UTR)に結合し、その安定化因子として機能することが中心にある。サイトカインやBcr-AblはRas経路の活性化を通じて、コシャペロンと呼ばれるシャペロンの機能を制御する一連のタンパク質のうち、Bag-4とCHIPを活性化する一方、HIPとHsp40を抑制する。この結果、Hsc70はmRNA結合能が低いATP結合型に移行し、mRNA結合能が抑制されるという、大変ユニークなメカニズムが解明された。Hsc70のmRNAに対する結合能は5'capやpoly(A)鎖を必要としなかったが、安定性の向上には特にcapが不可欠であった。このことからHsc70が3'UTRと結合する一方、capに結合するタンパク質群(eIF4G/4Eなど)にも結合し、3'UTRに書き込まれた遺伝情報をmRNA安定性や翻訳効率を制御するシステムへと伝える働きをしていると考えられた。

在CML中，病理爆炸成熟并几乎正常分化为中性粒细胞，其细胞周期不是特别快。因此，慢性CML阶段病理可以通过异常凋亡来解释。换句话说，正常的造血祖细胞在细胞因子缺乏期间诱导BIM的表达，BH3细胞死亡诱导因子诱导BCl-2家族，导致细胞死亡，但各种实验系统证明BCR-ABL会抑制BIM表达并抑制凋亡。由于细胞因子和BCR-ABL抑制BIM表达对mRNA水平很重要，因此最初被认为是由于转录调控引起的，但令人惊讶的是，已经揭示了情况并非如此，这是由于mRNA半衰期控制所致。它的分子机制是，热休克相关的蛋白质热蛋白质同源蛋白70（HSC70）与特定mRNA的3'未翻译区（UTR）结合，例如BIM和P27，并且功能作为稳定因子。细胞因子和BCR-ABL激活BAG-4和芯片，同时抑制髋关节和HSP40，这是通过激活RAS途径的激活来调节称为共伴侣的伴侣功能的一系列蛋白质。结果，已经阐明了一种非常独特的机制，其中HSC70向ATP结合类型的过渡，其mRNA结合能力较低，并且抑制了mRNA结合能力。尽管HSC70与mRNA结合的结合能力不需要5'cap或poly（a）链，但CAP对于提高稳定性尤其重要。这表明，尽管HSC70与3'UTR结合，但它也与结合CAP（EIF4G/4E等）的一组蛋白质结合，将写入3'UTR的遗传信息传递到控制mRNA稳定性和翻译效率的系统。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The Adenovirus E1A and E1B19K genes provide a helper function for transfection-based AAV vector production.

腺病毒 E1A 和 E1B19K 基因为基于转染的 AAV 载体生产提供辅助功能。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
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作者：
Matsushita T.;et al.
通讯作者：
et al.

Deletion 6p23 and add(11)(p15) leading to NUP98 translocation in a case of therapy-related atypical chronic myelocytic leukemia transforming to acute myelocytic leukemia.

在治疗相关的非典型慢性粒细胞白血病转化为急性粒细胞白血病的病例中，删除 6p23 和 add(11)(p15) 导致 NUP98 易位。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Cancer Genet.Cytogenet. 152
影响因子：
0
作者：
Takeshita A.;et al.
通讯作者：
et al.

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通讯作者：
Tomohiko HARA,Yusuke SHIMA,Yuzo WATANABE,Masae IKURA,Tsuyoshi IKURA,Fuyuki ISHIKAWA