Bcr-AblキナーゼによるmRNA半減期制御メカニズムの解明

阐明 Bcr-Abl 激酶的 mRNA 半衰期控制机制

• 批准号: 16022248
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 3.65万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022248/
• 关键词: CML; apoptosis; mRNA安定性制御; Bim; Hsc70; コシャペロン

CMLでは病的芽球はほぼ正常に好中球まで成熟・分化するし、その細胞周期も特に早いわけではない。従ってCML慢性期の病態は、アポトーシス異常により説明される可能性がある。すなわち正常の造血前駆細胞ではサイトカイン欠乏時にBcl-2ファミリーに属するBH3細胞死誘導因子であるBimの発現が誘導され、細胞死に陥るが、Bcr-AblはBimの発現を抑制することにより、アポトーシスを抑制することがさまざまな実験システムで立証されてきた。サイトカインやBcr-AblによるBimの発現抑制はmRNAレベルによるものが重要であるので、転写調節によると当初考えられたが、意外にもそうではなく、mRNA半減期制御によるものであることが明らかとなった。その分子機序はヒートショック関連タンパク質であるHeat shock cognate protein 70(Hsc70)がBimやp27など特定のmRNAの3'非翻訳領域(UTR)に結合し、その安定化因子として機能することが中心にある。サイトカインやBcr-AblはRas経路の活性化を通じて、コシャペロンと呼ばれるシャペロンの機能を制御する一連のタンパク質のうち、Bag-4とCHIPを活性化する一方、HIPとHsp40を抑制する。この結果、Hsc70はmRNA結合能が低いATP結合型に移行し、mRNA結合能が抑制されるという、大変ユニークなメカニズムが解明された。Hsc70のmRNAに対する結合能は5'capやpoly(A)鎖を必要としなかったが、安定性の向上には特にcapが不可欠であった。このことからHsc70が3'UTRと結合する一方、capに結合するタンパク質群(eIF4G/4Eなど)にも結合し、3'UTRに書き込まれた遺伝情報をmRNA安定性や翻訳効率を制御するシステムへと伝える働きをしていると考えられた。

CML is a disease of the bud, but normal in the bud mature, differentiation, and cell cycle is very early. CML chronic phase disease, abnormal state, explanation of the possibility Bcr-Abl-Bim induction, cell death, and inhibition of Bim production in normal hematopoietic progenitor cells are demonstrated when Bcl-2 is present in the absence of BH3 cell death induction factors. Bcr-Abl expression inhibition mRNA expression inhibition The molecular sequence of the protein is related to the nature of the protein, Heat shock recognize protein 70(Hsc70), binding to the 3'untranslated domain (UTR) of the specific mRNA, and the function of the stabilizing factor. The activation of the Ras circuit is controlled by the activation of Bag-4 and CHIP, and by the inhibition of HIP and Hsp40. As a result, Hsc70 mRNA binding energy decreased to low ATP binding type, mRNA binding energy decreased to high ATP binding type, mRNA binding energy decreased to low ATP binding energy decreased Hsc70 mRNA binding ability is 5'cap poly(A) lock, stability is up to cap This time, Hsc70 is the binding partner of the 3'UTR and the binding partner of the cap (eIF4G/4E). The 3'UTR contains genetic information that can control mRNA stability and translation efficiency.

项目成果

Deletion 6p23 and add(11)(p15) leading to NUP98 translocation in a case of therapy-related atypical chronic myelocytic leukemia transforming to acute myelocytic leukemia.

在治疗相关的非典型慢性粒细胞白血病转化为急性粒细胞白血病的病例中，删除 6p23 和 add(11)(p15) 导致 NUP98 易位。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer Genet.Cytogenet. 152
• 作者: Takeshita A.;et al.
• 通讯作者: et al.

Roles of Bim in apoptosis of normal and Bcr-Abl-expressing hematopoietic progenitors

• DOI: 10.1128/mcb.24.14.6172-6183.2004
• 发表时间: 2004-07-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Kuribara, R;Honda, H;Inaba, T
• 通讯作者: Inaba, T

Structure of the human Bim gene and its transcriptional regulation in Baf-3, interleukin-3-dependent hematopoietic cells

• DOI: 10.1007/s11033-004-7656-0
• 发表时间: 2005-06
• 期刊: Molecular Biology Reports
• 影响因子: 2.8
• 作者: H. Matsui;T. Shinjyo;T. Inaba

Regulation of annexin II by cytokine-initiated signaling pathways and E2A-HLF oncoprotein

• DOI: 10.1182/blood-2003-09-3022
• 发表时间: 2004-04-15
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Matsunaga, T;Inaba, T;Kurosawa, H
• 通讯作者: Kurosawa, H

The Adenovirus E1A and E1B19K genes provide a helper function for transfection-based AAV vector production.

腺病毒 E1A 和 E1B19K 基因为基于转染的 AAV 载体生产提供辅助功能。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Gen.Virol. 85
• 作者: Matsushita T.;et al.
• 通讯作者: et al.