癌原性Rasに制御されたBim/ダイニン軽鎖複合体の発がんへの関与

致癌 Ras 调节的 Bim/动力蛋白轻链复合物参与致癌作用

• 批准号: 12215139
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215139/
• 关键词: アポトーシス; 慢性骨髄性白血病; Bcr-Abl; STI571; Bim

造血前駆細胞の生存維持システムの機能異常は白血病の発症に直接・間接に関与するという立場から、われわれは白血病発症の分子メカニズムを検討している。当研究費では特にBcl-2スーパーファミリーに属するBimに焦点を当てた。BimはBH3ドメインのみを有してアポトーシス抑制的なBcl-2ファミリーメンバーの機能を阻害する、BH3細胞死誘導因子のメンバーであり、サイトカインによってその発現が抑制されることがわれわれの研究の結果明らかになっている。また、Bim欠損マウスは慢性骨髄性白血病(CML)様の骨髄像および末梢血液像を示すことから、われわれはBimのCML発症に対する関与を検討した。これまでのわれわれの検討からBimはサイトカイン受容体から、古典的なRas/Raf/MAPKを経る経路と、Ras/PI3-K/mTORを介した経路の双方の経路によって独立してシグナルが転写調節システムに伝えられ、発現が制御されていることが明らかになっている。Bcr-Ablは造血細胞内で強制発現させると、Bimの発現をmRNAレベルでほぼ完全に抑制した。またヒトCMLの急性転化由来細胞株では、de novoのALLやAMLに比べてBimの発現が有意に抑制されていた。さらにこれらの細胞に対し、Abl特異的チロシンキナーゼ阻害剤STI571を用いてアポトーシスを誘導したところ、Bimの発現誘導が認められた。さらにわれわれはCMLを必発するBcr-Ablトランスジェニックマウスの幼弱な造血前駆細胞でBimの発現が抑制されていることを見出した。このような結果からBcr-AblによるBimの発現抑制がCMLの発症に関与している可能性が示された。

の 駆 before hematopoietic cells survive maintain シ ス テ ム の parafunction は leukemia の に 発 disease directly, indirectly に masato and す る と い う position か ら, わ れ わ れ 発 は leukemia disease の molecular メ カ ニ ズ ム を beg し 検 て い る. When the fee で は に especially the Bcl - 2 ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー に genus す る Bim に focus を when て た. Bim は BH3 ド メ イ ン の み を have し て ア ポ ト ー シ ス inhibition of な Bcl - 2 フ ァ ミ リ ー メ ン バ ー の function を resistance against す る, BH3 cell death induced factor の メ ン バ ー で あ り, サ イ ト カ イ ン に よ っ て そ の 発 now が inhibit さ れ る こ と が わ れ わ れ の findings の Ming ら か に な っ て い る. ま た, Bim owe damage マ ウ ス は chronic bone marrow leukemia (CML) others の bone marrow as お よ び peripheral blood like を shown す こ と か ら, わ れ わ れ は Bim の CML 発 disease に す seaborne る masato and を beg し 検 た. こ れ ま で の わ れ わ れ の 検 please か ら Bim は サ イ ト カ イ ン by let body か ら, classical な Ras/Raf/MAPK を 経 る と 経 road, Ras/PI3 K/mTOR を interface し た の 経 road both sides の 経 road に よ っ て independent し て シ グ ナ ル が planning write adjust シ ス テ ム に 伝 え ら れ, 発 now が royal さ れ て い る こ と が Ming Youdaoplaceholder0 になって になって る る. In <s:1> hematopoietic cells of Bcr-Abl, で is forcibly produced させると, and Bim is <s:1> produced をmRNAレベ でほぼ でほぼ でほぼ completely に inhibits <s:1> た. ま た ヒ ト CML の acute planning the origin cell lines で は, DE novo の ALL や AML に than べ て Bim の 発 now が intentionally に inhibit さ れ て い た. さ ら に こ れ ら の cells に し seaborne, Abl specific チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against tonic STI571 を with い て ア ポ ト ー シ ス を induced し た と こ ろ, Bim の 発 induced が now recognize め ら れ た. さ ら に わ れ わ れ は CML を will 発 す る Bcr - Abl ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の indecisive な 駆 before hematopoietic cells で Bim の 発 now が inhibit さ れ て い る こ と を shows し た. こ の よ う な results か ら Bcr - Abl に よ る Bim の 発 now inhibit が CML の 発 disease に masato and し て い が る possibility in さ れ た.

项目成果

Akimoto et al.: "Erythropoietin regulates vascular smooth muscle cell apoptosis by a phosphatidylinositol 3 kinase-dependent pathway."Kidney International. 58. 269-282 (2000)

Akimoto 等人：“促红细胞生成素通过磷脂酰肌醇 3 激酶依赖性途径调节血管平滑肌细胞凋亡。”肾脏国际。

Shinjyo, et al.: "Downregulation of Bim, a proapoptotic relative of Bcl-2, is a pivotal step in cytokine-initiated survival signaling in murine hematopoietic progenitors."Molecular and Cellular Biology. 21. 854-864 (2001)

Shinjyo 等人：“Bim（Bcl-2 的促凋亡相关物）的下调是小鼠造血祖细胞中细胞因子引发的生存信号传导的关键步骤。”分子和细胞生物学。