造血前駆細胞のアポトーシスを制御する新規細胞死誘導因子Bimβの機能解析

控制造血祖细胞凋亡的新型细胞死亡诱导因子 Bimβ 的功能分析

• 批准号: 13016214
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13016214/
• 关键词: 遺伝子; 癌; アポトーシス; シグナル伝達; 発生・分化

造血前駆細胞の生存維持システムの異常は白血病の発症に直接・間接に関与するという立場から、当研究費では特にBcl-2スーパーファミリーに属するBimやその関連因子Bimβに焦点を当て研究をおこなった。BimはBH3細胞死誘導因子のメンバーであり、サイトカインによってその発現が抑制される。またBim欠損マウスは慢性骨髄性白血病(CML)様の症状を示すことから、われわれはBimのCML発症に対する関与を検討した。Bimはサイトカイン受容体からの古典的なRas/Raf/MAPK経路と、Ras/PI3-K/mTOR経路の双方により発現が制御されているが、Bcr-Ablは双方の経路を活性化することが知られているため、このキメラがBimの発現を抑制する可能性を検討した。Bcr-Ablをサイトカイン依存性細胞内で強制発現させるとサイトカイン非存在下でも細胞は増殖を続け、この際Bimの発現はほぼ完全に抑制された。ヒトCMLの急性転化由来細胞株やPh^1染色体陽性ALL由来細胞株ではPh^1染色体陰性AMLやALLに比べてBimの発現が抑制されていた。またこれらの細胞に対し、Abl特異的チロシンキナーゼ阻害剤STI571を用いてアポトーシスを誘導したところ、Bimの発現誘導が認められた。またCMLを必発するBcr-Ablトランスジェニックマウスを用いた検討を行った。このマウスは寛徐にCMLに酷似した症状を呈するモデルマウスである。正常マウス由来の骨髄細胞をサイトカイン存在下で短期培養し、幼若な造血前駆細胞を単離しサイトカイン非存在下で培養すると速やかにアポトーシスを起こすが、この際Bimの発現が誘導された。方、Bcr-Ablトランスジェニックマウス由来の細胞はサイトカイン除去によるアポトーシスに抵抗するが、この際Bimの発現誘導は抑制されていた。以上の結果よりBcr-AblによるCML発症にBimの発現抑制が関与している可能性が示された。

Abnormality of hematopoietic progenitor cell survival and maintenance is directly and indirectly related to leukemia development. The study is focused on Bcl-2 and its related factor Bimβ. Bim BH3 cell death inducing factor expression inhibition The symptoms of Chronic Osteopathic Leukemia (CML) are discussed in detail. It is now known that the Bim can control the occurrence of both the classical ‑ Ras/Raf/MAPK network and the Ras/PI3-K/mTOR network, and that the Bcr-Abl can activate the network on both sides, and the possibility of suppressing the occurrence of Bim is discussed. Bcr-Abl-dependent intracellular stress development is completely inhibited in the absence of Bcr-Abl-dependent intracellular stress development, and in the absence of Bcr-Abl-dependent intracellular stress development. The development of acute leukemia in CML derived cell lines and Ph^1 chromosome positive ALL derived cell lines is inhibited by the presence of Bim in Ph^1 chromosome negative AML and ALL derived cell lines. In addition, the anti-virus agent STI571 can be used to induce the virus to occur. CML must be developed in the form of Bcr-Abl. This is the first time Normal stem cells are cultured in the presence of a medium for a short period of time, and immature hematopoietic progenitor cells are cultured in the absence of a medium for a short period of time. Bcr-Abl-T-Cell-Derived Cells: Bcr-Abl-T-Cell-Derived Cells: Bcr-Abl-T-Cell-Derived Cells The above results indicate the possibility of inhibition of Bim in CML development.

项目成果

稲葉俊哉 IL-3シグナルによる細胞生存維持機構(分担)長田重一, 山本雅編: "細胞の誕生と死(シリーズバイオサイエンスの新世紀6)"共立出版. 200 (2001)

Toshiya Inaba 通过 IL-3 信号维持细胞存活机制（撰稿人）Shigekazu Osada、Masaru Yamamoto（编）：“细胞的诞生和死亡（新世纪生物科学 6）”Kyoritsu Shuppan 200（2001）。

Dang J., Inukai T., Kurosawa H., Goi K., Inaba T., Lenny N.T., Downing J.R., Stifani S., Look A.T.: "The e2a-hlf oncoprotein activates groucho-related genes and suppresses runx1"Mol. Cell. Biol.. 21. 5935-5945 (2001)

Dang J.、Inukai T.、Kurosawa H.、Goi K.、Inaba T.、Lenny N.T.、Downing J.R.、Stifani S.、Look A.T.：“e2a-hlf 癌蛋白激活 groucho 相关基因并抑制 runx1”Mol。

Shinjyo T., Kuribara R., Inukai T., Hosoi H., Kinoshita T., Miyajima A., Houghton P.J., Look A.T., Ozawa K, Inaba T.: "Downregulation of Bim, a proapoptotic relative of Bcl-2, is a pivotal step in cytokine-initiated survival signaling in murine hematopoie

Shinjyo T.、Kuribarara R.、Inukai T.、Hosoi H.、Kinoshita T.、Miyajima A.、Houghton P.J.、Look A.T.、Ozawa K、Inaba T.：“Bim（Bcl-2 的促凋亡亲戚）的下调，