Rasを介したアポトーシス抑制経路におけるBimの機能と転写調節

Ras介导的细胞凋亡抑制通路中的Bim功能和转录调控

• 批准号: 12036218
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12036218/
• 关键词: サイトカイン; 造血前駆細胞; アポトーシス; Bim; Bcl-2スーパーファミリー

われわれの研究室では最近数年間、サイトカインが造血前駆細胞の生存を維持するシステムの解明と、その機能異常が白血病の発症に関与するメカニズムを検討している。当研究費では特,にBcl-2スーパーファミリーに属するBimに焦点を当てて検討を進めた。BimはBH3ドメインのみを有してアポトーシス抑制的なBcl-2ファミリーメンバーの機能を阻害する、いわゆるBH3細胞死誘導因子のメンバーであるが、IL-3依存性細胞株がサイトカイン欠乏によるアポトーシスに陥る際に転写レベルで発現が誘導ざれる。逆にいえば、造血前駆細胞がサイトカインの支持の下、生存を維持できるのはBimの発現が抑制されていることによる。われわれはサイトカイン受容体からBimのmRNA発現にいたるシグナル伝達経路の詳細を検討した。その結果Bimは古典的なRas/Raf/MAPKを経る経路と、Ras/PI3-Kを介した経路の双方の経路によって独立して制御されていることが明らかになった。PI3-Kの下流は、よく知られているAkt/Bad経路はまったく関与しておらず、mTORによるBimの発現抑制が重要な働きをしていることが明らかになった。このような経路を介してBimの発現を抑制する転写因子を同定するために、Bimの転写開始点を同定し、プロモーター領域の同定を試みた。Bim遺伝子の5'側は著しくGC配列に富んでいるため、転写開始点の同定は困難を極めたが、5'RACE法およびribonuclease protection法によりこれまで同定されていなかった非翻訳領域のみからなる第一エクソンを同定した。現在定法に基づき、上流プロモーター領域を含むレポータープラスミドを作成し、転写調節因子の結合領域の同定を試みている。

In recent years, our laboratory has been investigating the relationship between the survival of hematopoietic progenitor cells and the development of leukemia. When the research fee is special, Bcl-2 gene expression is very important. Bim inhibits the function of Bcl-2 in BH3 cells, inhibits the function of Bcl-2 in BH3 cells, and inhibits the function of Bcl-2 in IL-3 dependent cell lines. In the reverse direction, hematopoietic cells are supported and maintained, and the development of Bim is inhibited. A detailed analysis of mRNA expression in the receptor Bim is presented. The result is that the classical Ras/Raf/MAPK pathway is independent of the pathway. PI3-K downstream, knowledge of Akt/Bad circuit is important for inhibition of Bim occurrence. The first step is to determine whether or not the writing factor is equal to the first step, and whether or not the writing start point is equal to the first step. The 5'RACE method and the ribonuclease protection method are used to determine the same value of the 5'RACE method and the 5'RACE method. Now the method of determining the basic parameters, the upper level of the field, including the parameters, the combination of the adjustment factors, and the determination of the parameters.

项目成果

Akimoto et al.: "Erythropoietin regulates vascular smooth muscle cell apoptosis by a phosphatidylinositol 3 kinase-dependent pathway."Kidney International. 58. 269-282 (2000)

Akimoto 等人：“促红细胞生成素通过磷脂酰肌醇 3 激酶依赖性途径调节血管平滑肌细胞凋亡。”肾脏国际。

Shinjyo, et al.: "Downregulation of Bim, a proapoptotic relative of Bcl-2, is a pivotal step in cytokine-initiated survival signaling in murine hematopoietic progenitors."Molecular and Cellular Biology. 21. 854-864 (2001)

Shinjyo 等人：“Bim（Bcl-2 的促凋亡相关物）的下调是小鼠造血祖细胞中细胞因子引发的生存信号传导的关键步骤。”分子和细胞生物学。