白血病発症にかかわるアポトーシス制御因子の同定

鉴定参与白血病发展的细胞凋亡调节因子

• 批准号: 10151247
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151247/
• 关键词: アポトーシス; BH3因子; Bim; Bcl-x; Bcr-Abl; 活性化Ras; E2A-HLF; 白血病

アポトーシスの制御異常と白血病発症の関連を分子生物学的に解明する目的で、B前駆細胞で機能するBH3(Bcl-2 Homologous Region-3)因子を同定し、その制御機構を解析、発癌遺伝子との関連について検討を行った。BH3因子はBcl-2ファミリー因子が共有するBHl〜4領域のうちBH3ドメインのみを有し、Bcl-2ファミリー蛋白と結合し、その機能を抑制することによって細胞をアポトーシスに誘導する蛋白である。IL-3依存性B前駆細胞であるBaf-3細胞を用いてサイトカイン依存性に発現が制御されているBH3因子を検討したところ、既知の哺乳類のBH3因子のうち、BimがそのmRNA・蛋白レベルで制御されていることが判明した。Bimを強制発現させると細胞をアポトーシスに導くことから、全く逆の動きをするBcl-x_Lと共同でサイトカイン依存性アポトーシスを制御していることが判明した。Bimの発現制御はIL-3受容体全域にまたがる領域由来の複数の経路が共同でコントロールしている可能性が考えられた。またIL-3はBimをリン酸化してその機能を調節しているようであるが、これらの点についてはなお検討中である。われわれがこれまでに同定してきた、サイトカイン欠乏によるBaf-3細胞のアポトーシスを抑制する発癌遺伝子のうち、Bcr-AblキナーゼはBcl-x_Lの発現を促進しBimの発現を抑制した。これに対し活性化Ras変異体とE2A-HLF転写因子はBimの発現に影響をおよぼさなかった。サイトカインはBcl-x_Lの発現をコントロールすることが知られていたが、さらにBimの発現とリン酸化を通じてアポトーシスを制御していることが明らかとなった。また、Bcr-AblキナーゼがBcl-x_Lの発現促進とともに、Bimの発現を抑制することは、BimやBH3因子が発癌遺伝子の標的分子であることを示唆したものであり、そのメカニズムの検討が次年度の課題として残された。

The aim of molecular biology is to clarify the relationship between abnormal regulation of apoptosis and leukemia development. The function of BH3 (Bcl-2 Homological Region-3) factor in B lymphocytes is identified. The regulatory mechanism is analyzed. The relationship between cancer gene and leukemia development is discussed. The BH3 factor has a common BH1 - 4 domain and inhibits Bcl-2 protein binding and other functions, which are induced by the Bcl-2 protein. IL-3-dependent B-lymphocyte expression in Baf-3 cells is dependent on the expression of BH3 factor in mammalian cells. Bim stress occurs when the cell is in a state of flux and when the cell is in a state of flux and when the cell is in a state of flux. Bim's development control IL-3 receptor global domain origin of multiple circuits together with the possibility of a common domain IL-3 is a bi-acid molecule that regulates its function. The expression of Bcl-x_L was inhibited by the expression of Bcr-Abl_L in Baf-3 cells, which was inhibited by the expression of Bcl-x_L. The activation of Ras and E2A-HLF is a factor affecting the development of Bim. Bcl-x_L is the most important component of the system. The Bcr-Abl factor promotes the development of Bcl-x_L and inhibits the development of Bim. The Bcr-Abl factor inhibits the development of Bim and BH3. The Bcr-Abl factor inhibits the development of Bcl-x_L and Bim. The Bcr-Abl factor inhibits the development of Bcl-x_L and Bm.

项目成果

Hitzler JK.: "Expression patterns of the hepatic leukemia factor gene in the nervous system of developing and adult mice." Brain Res.(in press). (1999)

Hitzler JK.：“发育中和成年小鼠神经系统中肝白血病因子基因的表达模式。”

Kobayashi S.: "Transcription factor NF-E2 is essential for the polyploidization of a human megakaryoblastic cell line,Meg-J." Biochem.Biophys.Res.Commun.247. 65-69 (1998)

Kobayashi S.：“转录因子 NF-E2 对于人类巨核细胞系 Meg-J 的多倍化至关重要。”

Inukai T.: "The AD1 and AD2 transactivation domains of E2A are essential for the antiapoptotic activity of the E2A-HLF chimeric oncoprotein." Mol.Cell.Biol.18. 6035-6043 (1998)

Inukai T.：“E2A 的 AD1 和 AD2 反式激活结构域对于 E2A-HLF 嵌合癌蛋白的抗凋亡活性至关重要。”

Kurihara R.: "Two distinct IL-3-mediated pathways,Ras/NFIL3 and Bcl-xL,regulate the survial of murine pro-B lymphocytes." Mol.Cell.Biol.(in press). (1999)

Kurihara R.：“两种不同的 IL-3 介导途径，Ras/NFIL3 和 Bcl-xL，调节小鼠 pro-B 淋巴细胞的存活。”

Kurosawa H.: "Two candidate downstream target genes for E2A-HLF." Blood. 93. 321-332 (1999)

Kurosawa H.：“E2A-HLF 的两个候选下游靶基因。”