中心体成熟不全による染色体不安定性の発がん過程への関与と分子メカニズムの解析

中心体成熟缺陷导致染色体不稳定性参与致癌过程及分子机制分析

• 批准号: 20012035
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 6.27万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012035/
• 关键词: MDS; 骨髄性白血病; 7番染色体欠損; 発がん抑制遺伝子; 遺伝子欠損マウス; 分裂期異常

分裂像や核形態の異常は広くがん細胞に認められるが、特に顆粒球系前駆細胞の悪性化に伴うRAEBなど進行MDSではほぼ全例に認められ、疾患の進行に深く関与するものと考えられている。われわれはMDSで高頻度に欠失する7番染色体長腕(7q)より、MDSを抑制する候補遺伝子を単離し、その遺伝子産物の機能を検討してきた。このうちMiki(=L0C253012)とCG-NAPは、7q上で130Mb以内に近接しており、その遺伝子産物は、間期にはゴルジ野に、分裂期には中心体や紡錘糸にあって、共局在する。Mikiが高発現しており、分裂像や核形態が端正なHeLa細胞やK562細胞でMikiやCG-NAPの発現を抑制すると、中心体の不明瞭化、紡錘糸張力の低下などの顕著な分裂異常が生じた。その結果、染色体が赤道面に整列せず、染色体散乱(コルヒチンミトーゼ)など、顕著な染色体整列異常が生じた。このため、分裂細胞は後期に入れずに遅滞し、染色体早期脱凝集現象を生じて、二核・多核・小核細胞などMDSに特徴的な形態異常を生じた。これらの異常が生じる分子レベルのメカニズムとして、われわれはMikiやCG-NAPの発現低下をきたした細胞では分裂期にみられる中心体成熟現象が抑制されることを発見した。すなわち紡錘糸の合成に必須である微小管核形成の場である、ガンマチュブリン環状複合体(γTuRC)が形成不全を起こすことにより、紡錘糸の機能不全が生じていることを発見した。こうした機序による細胞分裂異常と染色体不安定性やがん細胞の異常な形態との関連を今後検討していく予定である。

在癌细胞中广泛观察到有丝分裂图像和核形态的异常，但在诸如RAEB之类的晚期MDS中特别观察到，伴随着粒细胞祖细胞的恶性转化，被认为与该疾病进展有关。我们已经分离了一个候选基因，该基因抑制了7（7q）的长臂（7Q）的MD，该基因经常在MDS中删除，并研究了基因产物的功能。其中，Miki（= L0C253012）和CG-NAP接近7Q的130 MB以内，并且在间相期间，在高尔基体和丝分裂阶段的中心体和纺锤体纤维中，它们的基因产物在高尔基球场进行了共定位。当Miki高度表达并抑制了具有细分图像和核形态的HeLa细胞和K562细胞中Miki和CG-NAP的表达时，产生了明显的有丝分裂异常，例如掩盖了中心体和纺锤体张力的降低。结果，染色体与赤道平面没有一致，导致明显的染色体比对异常，例如染色体散射（Corchicine有丝分裂）。因此，分裂细胞延迟而不进入后期，导致早期染色体分解，从而导致MDS的形态异常特征，例如核酸，多核和微核细胞。作为这些异常的分子机制，我们发现在有丝分裂阶段看到的中心体成熟现象在降低Miki和CG-NAP表达的细胞中被抑制。换句话说，我们发现纺锤纱功能障碍发生在微管成核的一个场（γTURC）（γTURC）时，这对于纺锤体纱合成至关重要。我们计划研究由这些机制与染色体不稳定性和癌细胞异常形态引起的细胞分裂异常之间的关系。

项目成果

中心体構造蛋白質CG-NAPをコードをする遺伝子は新たな7q欠失責任遺伝子候補である

编码中心体结构蛋白CG-NAP的基因是负责7q缺失的新候选基因。

• 发表时间: 2008
• 作者: 麻生博也;尾崎佑子;安藝大輔;長町安希子;松井啓隆;稲葉俊哉
• 通讯作者: 稲葉俊哉

Loss of Titan(Samd9L), a candidate-7/7q-responsible gene encoding an actin remodeling regulator, develops MDS/AML in cooperation with Evi1 or Fbxl10.

Loss of Titan (Samd9L) 是编码肌动蛋白重塑调节因子的候选 7/7q 响应基因，与 Evi1 或 Fbxl10 合作开发 MDS/AML。

• 发表时间: 2009
• 作者: Matsui;H.;et al.
• 通讯作者: et al.

Specific induction of CD33 expression by E2A-HLF : the first evidence for aberrant myeloid antigen expression in ALL by a fusion transcription factor.

E2A-HLF 特异性诱导 CD33 表达：融合转录因子在 ALL 中表达异常骨髓抗原的第一个证据。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Leukemia (in press)
• 作者: Akahane;K.;et al.
• 通讯作者: et al.

7q-候補遺伝子TITANの欠失はTGFβ経路抑制やエピジェネティック変化と協調して白血病に関する

7q 候选基因 TITAN 的缺失与白血病相关，同时伴有 TGFβ 通路抑制和表观遗传变化。

• 发表时间: 2008
• 作者: 長町安希子;麻生博也;松井啓隆;安藝大輔;尾崎佑子;宮崎和子;山崎憲政;小田秀明;稲葉俊哉;本田浩章
• 通讯作者: 本田浩章

放射線誘発白血病の原因遺伝子候補CG-NAPの機能解析

放射性白血病候选致病基因 CG-NAP 的功能分析

• 发表时间: 2008
• 作者: 尾崎佑子;松井啓隆;安藝大輔;長町安希子;麻生博也;稲葉俊哉
• 通讯作者: 稲葉俊哉