中心体成熟不全による染色体不安定性の発がん過程への関与と分子メカニズムの解析

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分裂像や核形態の異常は広くがん細胞に認められるが、特に顆粒球系前駆細胞の悪性化に伴うRAEBなど進行MDSではほぼ全例に認められ、疾患の進行に深く関与するものと考えられている。われわれはMDSで高頻度に欠失する7番染色体長腕(7q)より、MDSを抑制する候補遺伝子を単離し、その遺伝子産物の機能を検討してきた。このうちMiki(=L0C253012)とCG-NAPは、7q上で130Mb以内に近接しており、その遺伝子産物は、間期にはゴルジ野に、分裂期には中心体や紡錘糸にあって、共局在する。Mikiが高発現しており、分裂像や核形態が端正なHeLa細胞やK562細胞でMikiやCG-NAPの発現を抑制すると、中心体の不明瞭化、紡錘糸張力の低下などの顕著な分裂異常が生じた。その結果、染色体が赤道面に整列せず、染色体散乱(コルヒチンミトーゼ)など、顕著な染色体整列異常が生じた。このため、分裂細胞は後期に入れずに遅滞し、染色体早期脱凝集現象を生じて、二核・多核・小核細胞などMDSに特徴的な形態異常を生じた。これらの異常が生じる分子レベルのメカニズムとして、われわれはMikiやCG-NAPの発現低下をきたした細胞では分裂期にみられる中心体成熟現象が抑制されることを発見した。すなわち紡錘糸の合成に必須である微小管核形成の場である、ガンマチュブリン環状複合体(γTuRC)が形成不全を起こすことにより、紡錘糸の機能不全が生じていることを発見した。こうした機序による細胞分裂異常と染色体不安定性やがん細胞の異常な形態との関連を今後検討していく予定である。