中心体成熟不全による染色体不安定性の発がん過程への関与と分子メカニズムの解析

中心体成熟缺陷导致染色体不稳定性参与致癌过程及分子机制分析

• 批准号: 20012035
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 6.27万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012035/
• 关键词: MDS; 骨髄性白血病; 7番染色体欠損; 発がん抑制遺伝子; 遺伝子欠損マウス; 分裂期異常

分裂像や核形態の異常は広くがん細胞に認められるが、特に顆粒球系前駆細胞の悪性化に伴うRAEBなど進行MDSではほぼ全例に認められ、疾患の進行に深く関与するものと考えられている。われわれはMDSで高頻度に欠失する7番染色体長腕(7q)より、MDSを抑制する候補遺伝子を単離し、その遺伝子産物の機能を検討してきた。このうちMiki(=L0C253012)とCG-NAPは、7q上で130Mb以内に近接しており、その遺伝子産物は、間期にはゴルジ野に、分裂期には中心体や紡錘糸にあって、共局在する。Mikiが高発現しており、分裂像や核形態が端正なHeLa細胞やK562細胞でMikiやCG-NAPの発現を抑制すると、中心体の不明瞭化、紡錘糸張力の低下などの顕著な分裂異常が生じた。その結果、染色体が赤道面に整列せず、染色体散乱(コルヒチンミトーゼ)など、顕著な染色体整列異常が生じた。このため、分裂細胞は後期に入れずに遅滞し、染色体早期脱凝集現象を生じて、二核・多核・小核細胞などMDSに特徴的な形態異常を生じた。これらの異常が生じる分子レベルのメカニズムとして、われわれはMikiやCG-NAPの発現低下をきたした細胞では分裂期にみられる中心体成熟現象が抑制されることを発見した。すなわち紡錘糸の合成に必須である微小管核形成の場である、ガンマチュブリン環状複合体(γTuRC)が形成不全を起こすことにより、紡錘糸の機能不全が生じていることを発見した。こうした機序による細胞分裂異常と染色体不安定性やがん細胞の異常な形態との関連を今後検討していく予定である。

The abnormal nuclear morphology of mitotic cells is related to the differentiation of myeloid cell lines, and the differentiation of myeloid cell lines is related to the differentiation of myeloid cells. The high frequency deletion of chromosome 7q and MDS suppression of candidate genes and gene products are discussed. The CG-NAP is located within 130Mb of the C0-Miki(=L0-C253012) and 7-q region. The CG-NAP is located within 130Mb of the C0-Miki region and 7-q region. The CG-NAP region is located within 130Mb of the C0-Miki region. Miki is highly expressed, mitotic images, nuclear morphology, inhibition of Miki CG-NAP expression, centrosome ambiguity, spindle tension depression, and mitotic abnormalities. As a result, chromosome alignment in the equatorial plane, chromosome dispersion, and chromosome alignment abnormalities occur. In addition, there are morphological abnormalities characteristic of MDS, such as chromosome deaggregation, binucleated, multinucleated and micronucleated cells. In addition, it is possible to inhibit the development of centrosome in the cell division phase. The formation of a ring complex (γTuRC) is incomplete, and the spindle is incomplete. The mechanism of cell division abnormality, chromosome instability, abnormal morphology of cells and their relationship with each other are discussed in the future.

项目成果

中心体構造蛋白質CG-NAPをコードをする遺伝子は新たな7q欠失責任遺伝子候補である

编码中心体结构蛋白CG-NAP的基因是负责7q缺失的新候选基因。

• 发表时间: 2008
• 作者: 麻生博也;尾崎佑子;安藝大輔;長町安希子;松井啓隆;稲葉俊哉
• 通讯作者: 稲葉俊哉

Loss of Titan(Samd9L), a candidate-7/7q-responsible gene encoding an actin remodeling regulator, develops MDS/AML in cooperation with Evi1 or Fbxl10.

Loss of Titan (Samd9L) 是编码肌动蛋白重塑调节因子的候选 7/7q 响应基因，与 Evi1 或 Fbxl10 合作开发 MDS/AML。

• 发表时间: 2009
• 作者: Matsui;H.;et al.
• 通讯作者: et al.

Identification of Zfp521/ZNF521 as a cooperative gene for E2A-HLF to develop acute B-lineage leukemia

• DOI: 10.1038/onc.2009.475
• 发表时间: 2010-04-01
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Yamasaki, N.;Miyazaki, K.;Honda, H.
• 通讯作者: Honda, H.

7q-候補遺伝子TITANの欠失はTGFβ経路抑制やエピジェネティック変化と協調して白血病に関する

7q 候选基因 TITAN 的缺失与白血病相关，同时伴有 TGFβ 通路抑制和表观遗传变化。

• 发表时间: 2008
• 作者: 長町安希子;麻生博也;松井啓隆;安藝大輔;尾崎佑子;宮崎和子;山崎憲政;小田秀明;稲葉俊哉;本田浩章
• 通讯作者: 本田浩章

放射線誘発白血病の原因遺伝子候補CG-NAPの機能解析

放射性白血病候选致病基因 CG-NAP 的功能分析

• 发表时间: 2008
• 作者: 尾崎佑子;松井啓隆;安藝大輔;長町安希子;麻生博也;稲葉俊哉
• 通讯作者: 稲葉俊哉