Glia Drives Long-term Remodeling of Neuronal Circuits

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グリア細胞による神経回路再編について、以下の知見が得られた。1）ミクログリア突起の伸展などのダイナミックなシナプス監視の基盤となるミクログリア細胞内カルシウムダイナミックスを検討するためにカルシウム指示タンパク質CaMP6が特異的に発現する遺伝子改変マウスを作成し、昨年度に得られたカルシウム動態のホットスポットと突起伝搬について定量的な解析をおこなった。その結果、細胞体や近位部と比較し、突起遠位部においてホットスポットが有意に局在することが判明した。また、伝搬について、突起におけるカルシウム上昇は同部位から近位方向や遠位方向へのカルシウムフローが起こる場合も見られた。カルシウムフローの方向性や拡散範囲は一定でなく、特に突起の分岐部でその先への拡散が制御されている場合があることが判明し、突起分岐部にカルシウム動態のバリアの存在が示唆された。さらに、カルシウム上昇のイベントは頭蓋骨に観察窓を作成した直後の急性期には多く、数日後の慢性期には、イベント頻度は大きく低下した。今後はニューロン活動との関連を検討する。 2）難治性の異常痛覚を伴う慢性疼痛の新規治療法の確立を目指して、慢性疼痛モデルマウスにおいて、痛覚過敏慢性期にDREADD法により大脳皮質第一次体性感覚野のアストロサイトの選択的活性化と薬理的(テトロドトキシンの慢性投与)な末梢神経活動の局所ブロックを組み合わせた。アストロサイト活性化と末梢神経活動ブロックを同時に行うと、慢性疼痛発症時に新生したシナプスの除去とともに痛覚過敏が長期期に除去された。一方で、ミクログリアを薬理学的に除去した慢性疼痛マウスではアストロサイトを活性化しても痛覚過敏は除去されなかった。アストロサイト活性化の下流にあるメカニズム、およびミクログリアとアストロサイトのグリアーグリア連関の探索、および臨床応用に向けた手技の開発を行っている。