骨髄異形成症候群（MDS）の病態解明と治療戦略

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MDS細胞由来エクソソームに含まれるmiRNAによるマウスMSCのオステオブラストへの分化阻害が、MDSにおける正常造血の抑制につながることを明らかにしていたが、今年度は別のMDSモデルマウス（Nup98-HoxD13トランスジェニックマウス）においてMDS細胞由来のmicroRNA、ヒトMDS患者の血清中のmicroRNAを調べ、これら３つのmicroRNA群の標的遺伝子群を比較して共通点を見いだした（Hayashi et al. Cell Rep, 2022）。 MDSにおいてはスプライシング因子変異が多く認められる。分担研究者の井上は、MDSで多く認められるSRSF2、SF3B1、U2AF1などスプライシング分子の変異の共通の標的遺伝子として幾つかの分子を同定し、今年度はそのうち膜蛋白質TM2D1について研究を行った。IL-3依存性BaF3細胞はTM2D1をノックダウンすることによって低濃度のIL-3に反応して増加するようになった。 現在、TM2D1のノックアウトマウスを作成して解析中である。変異型ASXL1ノックインマウス(ASXL1-MT-KIマウス)は白血病を発症しやすい前白血病状態である。MDSにおいてASXL1変異はSTAG2変異やBCOR変異と併存することが多い。そこでASXL1-MT-KIマウスとSTAG2-KOマウスあるいはBCOR-KOマウスを交配した。ASXL1-MT-KI/SGAT2-KOは5ヶ月以降MDS様の疾患を発症する。その原因としてポリコーム制御されているプロモーターのヒストンK27me3のメチル化がASXL1-MTで低下し、STAG2-KOによって活性化エンハンサーがそのプロモーターに組み変わることによって下流の癌遺伝子が脱抑制することを明らかにした(論文投稿準備中)。