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骨髄異形成症候群（MDS）の病態解明と治療戦略

阐明骨髓增生异常综合征（MDS）的发病机制和治疗策略

基本信息

批准号：
20H00537
负责人：
北村俊雄
金额：
$ 28.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00537/
关键词：
骨髄異形成症候群 MDS スプライシング

项目摘要

MDS細胞由来エクソソームに含まれるmiRNAによるマウスMSCのオステオブラストへの分化阻害が、MDSにおける正常造血の抑制につながることを明らかにしていたが、今年度は別のMDSモデルマウス（Nup98-HoxD13トランスジェニックマウス）においてMDS細胞由来のmicroRNA、ヒトMDS患者の血清中のmicroRNAを調べ、これら３つのmicroRNA群の標的遺伝子群を比較して共通点を見いだした（Hayashi et al. Cell Rep, 2022）。 MDSにおいてはスプライシング因子変異が多く認められる。分担研究者の井上は、MDSで多く認められるSRSF2、SF3B1、U2AF1などスプライシング分子の変異の共通の標的遺伝子として幾つかの分子を同定し、今年度はそのうち膜蛋白質TM2D1について研究を行った。IL-3依存性BaF3細胞はTM2D1をノックダウンすることによって低濃度のIL-3に反応して増加するようになった。現在、TM2D1のノックアウトマウスを作成して解析中である。変異型ASXL1ノックインマウス(ASXL1-MT-KIマウス)は白血病を発症しやすい前白血病状態である。MDSにおいてASXL1変異はSTAG2変異やBCOR変異と併存することが多い。そこでASXL1-MT-KIマウスとSTAG2-KOマウスあるいはBCOR-KOマウスを交配した。ASXL1-MT-KI/SGAT2-KOは5ヶ月以降MDS様の疾患を発症する。その原因としてポリコーム制御されているプロモーターのヒストンK27me3のメチル化がASXL1-MTで低下し、STAG2-KOによって活性化エンハンサーがそのプロモーターに組み変わることによって下流の癌遺伝子が脱抑制することを明らかにした(論文投稿準備中)。

MDS cell origin and development include miRNA, mi (Nup98-HoxD13) MicroRNAs derived from MDS cells, microRNAs in serum from MDS patients, and target gene subgroups of microRNA groups from MDS patients are compared (Hayashi et al. Cell Rep, 2022). MDS is a multi-factor system. The research team of Inoue, MDS and other researchers has been conducting research on SRSF2, SF3B1, U2AF1, SRSF2, SF3B1, U2AF1 and SRSF2. IL-3-dependent BaF3 cells respond to low concentrations of IL-3 in response to increased levels of TM2D1. Now, TM2D1 is in the middle of the analysis. ASXL 1-MT-KI-1 is a pre-leukemia state. MDS 1 is different from STAG2 and BCOR is different from BCOR.そこでASXL1-MT-KIマウスとSTAG2-KOマウスあるいはBCOR-KOマウスを交配した。ASXL1-MT-KI/SGAT2-KO has been shown to reduce MDS disease in 5 months. The reason for this is that ASXL1-MT is low, STAG2-KO is low, and the downstream cancer vector is inhibited (paper preparation).

项目成果

期刊论文数量（70）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Clonal hematopoiesis, inflammation and cardiovascular diseases

克隆造血、炎症和心血管疾病

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
田中淳;小林漸;肖慕然;井上大地;北村俊雄;Toshio Kitamura
通讯作者：
Toshio Kitamura

Impaired Osteoblastic Differentiation of MSCs Suppresses Normal Hematopoiesis in MDS

骨髓增生异常综合征 (MDS) 中 MSC 的成骨细胞分化受损会抑制正常造血功能

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tanaka M;Tokodai K;Sato M;Yamada S;Okita H;Ito T;Saito M;Hoshiai T;Miyagi S;Miki T;Unno M;Kamei T;Goto M;Tamura K;林康貴
通讯作者：
林康貴

MECOM 症候群で認められる変異は、 MECOM の転写活性化能及び造腫瘍性を喪失させる

MECOM 综合征中观察到的突变导致 MECOM 转录激活能力和致瘤性丧失。