STAT3を標的とした分子標的療法をめざして

瞄准STAT3的分子靶向治疗

基本信息

  • 批准号:
    18015010
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

我々が開発したSTAT3阻害剤スクリーニング法によって同定した低分子化合物のうち、骨髄腫細胞株の増殖抑制効果が強いRJSI-1およびRJSI-2を解析した。昨年度に報告したようにRJSI-2はSTAT3/STAT5とJAK1/2の活性化を抑制するが構造的にはキナーゼ阻害剤ではなく、キナーゼ活性も有しなかった。RSJI-2は20マイクロMの濃度でヒト骨髄腫細胞株KT3、INA6およびKMM1のin vitro増殖をほぼ完全に抑制するが、本年度は担癌マウスにおけるがん細胞増殖抑制効果を調べた。SCIDマウス背部にKMM1を注射した担癌マウスにおいて7日後からRSJI-2を投与したところ、腫瘤の増大が有意に抑制された。一方、RSJI-1もIL-6依存性細胞株の増殖を抑制したが、Jak1/2およびSTAT3のリン酸化の抑制は軽度であったが、STAT3による転写活性化を調べるルシフェラーゼアッセイではSTAT3の活性化が著明に抑制されていた。この時、興味深いことにリン酸化されたSTAT3の核内移行が抑制されていた。また、RJSI-1は活性化されたリン酸化STAT5の核内移行も阻害した。これらの結果は、活性化STAT3/5の核内移行阻害がRJSI-1の作用機序であり、RJSI-2とは異なることを示している。現在、核内移行機構のどのステップを阻害するかを確定するために、各種精製蛋白質とビアコアを利用して解析中である。製薬会社と共同で行ったスクリーニングについては、30万化合物から1種の化合物が選別されておりこの化合物に関しては現在作用を検討中である。またRJSI-2の修飾を別の製薬企業との共同研究で開始する予定である。
We have developed STAT3 inhibition methods for the identification of low molecular weight compounds and the analysis of RJSI-1 and RJSI-2 inhibition effects on proliferation of osteoma cell lines. Last year's report showed that RJSI-2 was activated by STAT3/STAT5 and JAK1/2. RSJI-2 completely inhibited proliferation of KT3, INA6 and KMM1 in vitro at concentrations of 20 mg/L M, and this year it was responsible for modulating the inhibitory effect of cell proliferation. SCID: KMM-1 is injected into the tumor, and the tumor growth is intentionally suppressed. In one case, RSJI-1 and IL-6 dependent cell lines were inhibited from proliferation, and STAT3 was inhibited from acidification. This time, the interest in deep acidification of STAT3 in the nuclear migration inhibition. RJSI-1 is activated to inhibit intracellular migration of STAT5. The results show that the mechanism of action of RJSI-1 and RJSI-2 is different from that of STAT3/5. Now, the nuclear migration mechanism is determined, and various refined proteins are analyzed. The research on the role of 300,000 compounds in the selection of compounds A joint study on the modification of RJSI-2 was initiated.

项目成果

期刊论文数量(14)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Baba T;Mimura J;Nakamura N;Harada N;Yamamoto M;Morohashi K;Fujii-Kuriyama Y.;沖 俊彦;中島 秀明;中島 秀明;福地 由美;川島 敏行;沖俊彦;中島秀明;小埜良一;浦野敦司;箕嶋幸範;小埜良一;伊沢 久未
  • 通讯作者:
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Toshiyuki Kawashima,Ying Chun Bao,Yukinori Minoshima;Yasushi Nomura,Tomonori Hatori;Tetsuya Hori;TatsuoFukagawa;Toshiyuki Fukada;NorikoTakahashi;Tetsuya Nosaka;Makoto Inoue,Tomohiro Sato;Mutsuko Kukimoto-Niino,Mikako Shirouzu;Shigeyuki Yokoyama a;Toshiyuki Kawashima;Toshiyuki Kawashima and Toshio Kitamura;Toshiyuki Kawashima;渡辺 (大河内) 直子;山西 吉典;川島 敏行
  • 通讯作者:
    川島 敏行
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Baba T;Mimura J;Nakamura N;Harada N;Yamamoto M;Morohashi K;Fujii-Kuriyama Y.;沖 俊彦
  • 通讯作者:
    沖 俊彦
STAT3/5の活性化メカニズムと分子標的療法
STAT3/5激活机制及分子靶向治疗
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    川島敏行;土屋秋穂;北村俊雄;川島敏行;北村 俊雄;北村 俊雄;北村 俊雄;渡辺(大河内)直子;川島敏行
  • 通讯作者:
    川島敏行
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    0
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  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
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知道了