Development of novel diagnostic and therapeutic approaches to cancer by analyzing specific features of the immunoglobulin superfamily of molecules.

通过分析免疫球蛋白分子超家族的具体特征，开发新的癌症诊断和治疗方法。

• 批准号: 20H03525
• 负责人: 村上 善則
• 金额: $ 10.07万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03525/
• 关键词: 免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質; 小細胞肺がん; 神経内分泌腫瘍; 消化器がん; 肺がん; がん浸潤・転移; 薬剤耐性; 免疫チェックポイント; 分子間結合; 免疫グロブリンスーパーファミリ―; 浸潤、転移; 免疫グロブリンスーパーファミリー

がんの浸潤、転移の克服、腫瘍免疫治療の拡大を目的に、免疫グロブリン・スーパーファミリー (IgSF) 細胞接着分子群を介するがん細胞と間質細胞の相互作用の実態と病理学的意義の解明、新規結合分子対の同定を目指して解析を行った。１．小細胞肺がん(SCLC)の接着分子特性に基づく新規血清診断マーカーの確立と、抗体治療薬開発：R3年度までにSCLCと精巣で発現する細胞接着分子CADM1v8/9バリアント産物が酵素切断を受けて血中に遊離することから、CADM1v8/9切断断片の特異抗体、抗O-型糖鎖特異抗体を作成し、SCLC患者血清でCADM1v8/9 断片を高感度、高特異度で検出するELISA系を構築した。本年度は種々の腫瘍、肺疾患、炎症性疾患患者の血清を網羅的に検索し、両抗体による感度・特異度向上を確認した。続いてSCLCで、CADM1v8/9断片陽性と、リンパ節転移・肝転移との相関を示し、企業と共同で抗CADM1抗体・薬物複合体を試作し、SCLC細胞で強い殺細胞効果を得た。２．細胞接着分子による増殖因子シグナルの修飾に基づく、分子標的治療薬耐性がんの克服 ：Ｔ細胞リンパ腫、SCLC細胞で過剰発現すCADM1と血管内皮のCADM1のホモ結合が肝臓への転移形成を亢進することをマウスモデルで示した。またSCLC細胞でもCADM1が脳や骨転移ではなく、肝転移を強く亢進することをマウスモデルで示した。３．ヒト IgSF 389 分子の網羅的解析による新規免疫チェックポイント、転移制御因子の解析：多数のヒトIgSF分子群をクローニングし、物理化学的手法による結合活性を網羅的に解析し、新規免疫チェックポイントに関わるIgSF 分子対を２対以上同定し、NK細胞を介する免疫チェックポイント候補分子対について、細胞での腫瘍免疫抑制能を示し、特許出願を東大LO社と合意して準備中である。

To clarify and clarify the status and pathological significance of cell-stromal cell interaction mediated by immunotherapy, immunotherapy, immune response, and tumor differentiation. 1. The molecular properties of small cell lung cancer (SCLC) are based on new serological diagnostic criteria and antibody therapy development: In R3, the cell adhesion molecule CADM1v8/9 fragment product was isolated from SCLC and serum, and the specific antibody against CADM 1v 8/9 fragment and anti-O-type glycolate were prepared. ELISA system with high sensitivity and specificity was constructed for detection of CADM1v8/9 fragment in SCLC patient serum. This year, the sensitivity and specificity of serum samples collected from patients with lung diseases, inflammatory diseases and other diseases were confirmed. SCLC, CADM1v 8/9 fragment positive, cell cycle shift, liver metastasis and correlation, corporate anti-CADM1 antibody/drug complex test, SCLC cells strong killing effect 2. Cell adhesion molecules are involved in the modification of growth factors and molecular targets to overcome resistance to therapy: T cells, SCLC cells, CADM 1 and vascular endothelial CADM1. SCLC cells are activated by CADM1 and activated by liver metastasis. 3. Analysis of IgSF 389 molecular network, new immune system, analysis of migration control factors: Most IgSF molecular groups are classified, physicochemical methods are used, binding activity is collected, new immune system is used, IgSF molecular pairs are more than 2 pairs, NK cell mediated immune system candidate molecules are selected, cellular immune suppression ability is demonstrated, and authorization is required.

项目成果

Circulating tumor DNA detection of PIK3CA mutated breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy

PIK3CA突变乳腺癌新辅助化疗患者循环肿瘤DNA检测

• 发表时间: 2022
• 作者: Sato A;Tanabe M;Tsuboi Y;Ueno T;Takahashi S;Seto
• 通讯作者: Seto

The identification of novel immune checkpoint molecules using a protein library of the immunoglobulin superfamily molecules

使用免疫球蛋白超家族分子的蛋白质库鉴定新型免疫检查点分子

• 发表时间: 2022
• 作者: Mai Mizusawa;Yuki Azuma;Takeshi Ito;Yoshinori Murakami
• 通讯作者: Yoshinori Murakami

Trans-homophilic interaction of CADM1 promotes organ infiltration of T-cell lymphoma by adhesion to vascular endothelium.

• DOI: 10.1111/cas.15307
• 发表时间: 2022-05
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7

Magnetic resonance system enables measurement of the number of lung tumors over time in a mouse

磁共振系统能够测量小鼠体内一段时间内肺部肿瘤的数量

• 发表时间: 2022
• 作者: Akashi K;Ito T;Murakami Y
• 通讯作者: Murakami Y

NFAT indicates nucleocytoplasmic damped oscillation in vascular endothelial cells via its feedback modulation

NFAT 通过其反馈调节指示血管内皮细胞中的核细胞质阻尼振荡

• 发表时间: 2022
• 作者: Komiya M;Ito T;Muramatsu M;Miyamura Y;Nishiyama K;Suzuki T;Murakami Y
• 通讯作者: Murakami Y